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1、随机对照临床试验5）:随机对照试验设计的原理目录 第一节概述第二节随机对照试验设计的原理一、对照的原理二、随机分组的原理和方法三、盲法和抚慰剂对照的原理四、提高依从性和随访率的重要性 五、维持原随机分组分析的原理第三节随机对照试验的立题第四节 追踪随访和资料收集 第五节统计分析和疗效估计 第六节样本量的大小和估计 第七节随机对照试验设计的变异 第八节 随机对照试验中的质量控制 第九节 随机对照试验中的伦理问题 第十节随机对照试验与实验研究第二节.随机对照试验设计的原理随机对照试验之所以区别于其他流行病学研究方法，在于它特有的控 制偏倚的措施。下面将逐一讨论每种措施的原理、原那么和方法。一、对照
2、的原理（一）影响疾病转归的因素长期以来，病人接受治疗后病情的好转一直被视为显示治疗有效的最 直接最有力的证据。然而，大量研究发现，受治病人病情的好转不等于治 疗一定有效，它可能完全是治疗特异作用以外的非特异因素导致的，即与 治疗无任何关系，因为没有接受任何治疗的病人也有可能好转甚至痊愈。 除治疗的特异作用外，影响治疗后疾病转归的因素有很多，主要包括疾病 自然转归的作用（受年龄、性别和病情等因素的影响）、回归中位作用、 治疗的非特异性的抚慰作用（见图3）。strata）和最小差异法（minimization）。关于复杂随机分组方法的原理和方 法，请参考有关临床试验的专著。（七）应该防止的非随机分
3、组方法非随机分组不能到达比拟组间的可比性，在临床试验中应尽量防止。 比方，研究者按照病人的病情，将重型病人分到A药组，将轻型病人分到 B药组，即使两个药物的疗效无任何区别，也会得出B药优于A药的错误 结论。明显的非随机分组的方法还包括按性别、年龄、有无合并症、付款 能力和病人意愿等分组方式。还有一类貌似合理的分组方法，常见的有按照病人的出生日期、就诊 时间、住院日期、住院编号和婴儿出生时间等交叉分组。这些似乎和病人 未来转归无关的事件，却可能存在着某种关联。比方研究发现，夜间、周 末和假期出生的婴儿围产期死亡危险高于其他时间出生的婴儿。又如，在 工作日和夜间就诊病人的病情一般比周末和白天就诊的
4、病人更重一些。另 外，根据病人特征决定分组，医生和病人都会预先知道下一个病人将会接 受的干预，从而引入人为因素对分组的干扰（见分组隐匿局部），造成比 较组之间事实上的不可比。广义地讲，当影响疾病转归的因素可能影响或 决定分组的结果时，都不可能真正保证组间的可比性。三、盲法和抚慰剂对照的原理随机分组只保证了研究开始时组间的可比性，研究过程中可能会发生 一些事件，如退出、失访和组间治疗替换等，这些事件的发生往往不是随 机的，可能与治疗组别有关，从而会破坏组间的可比性，当这些事件同时 又与临床结局相关时，偏倚便会产生。例如，病人可能会不满自己被分配到无治疗组，从别处寻求额外的治 疗，或者完全退出研究
5、；病人也可能会因为治疗组明显的副作用或抚慰剂 组病情无改善而退出研究；医生可能会因为同情抚慰剂组的病人，给予他 们更多精神上的关怀，从而在该组引入更多的抚慰作用；资料收集者可能 会因为知道治疗的分组情况，有意无意地对治疗组病人的询问和检查做得 更仔细，甚至有意地引入测量上的误差。盲法（blinding或masking）会在一定程度上帮助降低这些事件在组间 发生的不均衡性，从而维持组间可比。盲法是一种蒙蔽治疗分组的措施， 就是在治疗和追踪随访期间，保密每一个研究对象的治疗分组，使参与研 究的人员（包括研究对象、医生、资料收集人员和统计分析人员）不知道 分组情况。使用盲法时需注意以下几个方面：（1
6、）盲法在使用主观结局（如 疼痛）时尤其重要，应尽可能使用；（2）应尽可能“蒙蔽”所有参与研究的 人员；（3）与无治疗比拟时，需使用抚慰剂对照；（4）比拟两种不同药 物时也应该使用盲法；（5）即使是不完美的盲法，也应尽可能使用，如安 慰针灸；（6）当蒙蔽医生和病人不可行时，如比拟外科和药物治疗，应尽 可能对数据收集者采取盲法。抚慰剂对照特指给予对照组的无效的抚慰治疗。抚慰治疗除不具有特 异治疗作用之外，其他各方面都应尽可能与治疗一致。比方，抚慰剂药片, 在大小、形状、颜色甚至味道等方面都与真实药片相同，但可能是由无任 何治疗作用的淀粉制作的。抚慰剂一方面可以到达蒙蔽试验参与人员，实 现盲法；另一
7、方面可以产生抚慰作用，在估计疗效时，排除治疗的抚慰作 用。研究说明，无双盲的试验有可能夸大17%的疗效。虽然抚慰对照试验 有其特殊的用途，由于伦理的原因，抚慰对照试验正逐渐减少，并由采用 现行有效治疗措施作为对照的临床试验所替代。四、提高依从性和随访率的重要性依从性（compliance）指研究对象按照研究目的对治疗的要求实际进行 治疗的程度。依从性是实现治疗效果的前提，病人没有吃药，就无法从治 疗中获益，研究就无法显示治疗的效果。依从性降低通常会造成低估治疗 的真实效果。在评估药物效果的试验中依从性的高低十分重要。可以试想, 当依从性为零时，即治疗组和无治疗组在治疗上的差异将等于零，两组在
8、疾病转归方面的差异将也会等于零，显示药物无效。更糟糕的情况是，治 疗组病人都放弃了治疗，而抚慰剂组病人都接受了其他有效的治疗，导致 抚慰剂比治疗更好的错误结论。病人失访会造成研究对象转归资料的缺失。失访（loss to follow-up） 首先会造成样本量的流失，降低研究的统计把握度。失访的原因多种多样, 研究对象可能移居它地，可能不愿继续参与研究，可能在资料收集前已经 去世，或由于其他任何原因而失去了联系，造成这些病人结局资料的缺乏。 其实，丧失已经收集到的资料的后果与失访无异，区别在于与研究对象没 有完全失去联系，丧失的资料有机会补上。这一点应特别引起注意。任何 有结局资料的研究对象都不
9、属于失访，任何结局资料缺失的病人都属于失 访。有些病人自始至终根本没有接受治疗（不依从的一种），在估计疗效 时剔除这些病人似乎是合理的。失访对象由于缺乏结局资料，分析资料时 人们可能觉得不得不剔除这些研究对象。然而，由于不依从和失访事件不 可能是随机发生的，剔除这些研究对象势必造成各组余下病人的不可比， 从而破坏了随机对照试验最重要的组间可比性原那么。如果这些事件与转归 有关，就形成了典型的混杂条件，从而造成效果估计的偏倚。解决这些问 题的根本方法是做好病人的筛选、依从和随访工作，最大限度地降低这些 事件发生的机会。五、维持原随机分组分析的原理然而，无论研究者尽多大努力，失访和不依从等事件仍会
10、发生，如果 这些事件发生的比例不大，可以在统计分析时采用维持原随机分组分析 （intention to treat analysis, ITT）的方法，以减少这些事件导致的组间不可 比而引起的偏倚。在进行维持原随机分组分析时，应遵循以下三个原那么： （1）不能剔除任何随机分组分配的病人；（2）不能更换任何随机分配的病人的 组别；（3）结局资料缺失时，尤其是使用抚慰剂对照时，应做该病人治疗失 败的假设。维持原随机分组分析又叫意向分析，即随机分配所决定的治疗意向其 主要目的是，保持随机分组获得的组间可比性。由于上述第三个分析原贝IJ, 维持原随机分组分析一般会低估治疗的效果。一般来讲，与高估的效果
11、相 比，低估的效果更利于医学决策。当效果低估时，实际效果一定更大，干 预措施是否可取尚可考量。然而，当效果高估时，实际效果一定比观察的 小，或者根本无效，甚至有害，这时，等于对疗效没有确定的把握，将很 难决策。当ITT分析展示治疗无效时，也可剔除不依从和失访的病人进行 分析，这种分析可以看成是ITT分析的补充，试图检查治疗在依从性高时 是否可能有效，但其结果不能排除偏倚的可能性，往往需要未来试验的验 证。图3影响受治病人病情变化的因素抚慰作用特异治疗作用回归中位作用自然病史(由年龄、性别、病情等因素决定)1 .疾病自然转归的作用影响疾病转归(prognosis of disease)的一个重
12、要因素是疾病发生、开展和转归的自然趋势，又称疾病的自然史(natural history of disease),它与致病因素、病人个体状况以及周围环境等有密切 关系，有相当一局部患者在与疾病的斗争中会自然好转和痊愈。例如急性 丙型肝炎患者中约30%病情会自发好转，80%的急性腰痛患者在三个月内症 状会明显减轻。再以感冒为例，即使没有任何治疗，大局部病人会在两周 左右痊愈，如果某新药能使90%的感冒病人在两周内痊愈，并不能说明此 药在缩短病程上具有任何价值。2 .回归均数作用回归中位(regression to the mean)作用十分常见，体 内任何随时间波动的指标如血压、体温、血糖、血清
13、胆固醇等都受到它的 影响。比方，一个人的长期平均或真实血压并不高，如果测量的那一刻他 的血压刚好处于较高的水平，被误诊为高血压，这样的“高血压”病人，即使 不接受任何治疗，几个月后再测量时，血压会倾向于“回归”到平时的正常水 平，表现出血压降低的假象，这种现象就是回归中位作用的结果(见图4), 这主要由测量指标本身的自然变化以及测量的随机误差引起。例如，在初 次筛查血清胆固醇含量后，回归中位作用可以解释17个月后胆固醇下降的50%0图4 一个人的舒张压随时间围绕其中位血压波动的情况时间3 .治疗的非特异性抚慰剂作用很多干预措施对病情都有一种非特异的 抚慰作用(placebo effect),抚
14、慰作用的产生与很多因素有关，比方病人和 医生对治疗的信心和期望、医生在治疗过程中的态度、治疗环境、疾病特 征等。抚慰作用一般来说主要有改善病情的良性作用，但在某些情况下， 比方患者对治疗持怀疑和悲观态度时，也会对疾病预后产生不良影响。安 慰作用与治疗的实质无关，是无特异治疗作用的“假”治疗或抚慰治疗。比方, 由淀粉制作的在大小、形状、颜色甚至味道等方面都与真实药片相同的安 慰剂，会产生与真实治疗同样大小的抚慰作用。抚慰作用的大小因情况不同变化很大，有时其作用的显著程度令人吃 惊。例如，在接受假的磨牙治疗后，64%的面肌功能失调性病人疼痛会完全 或几乎完全缓解；腰背痛的病人在接受假的电刺激仪治疗
15、后，疼痛程度、 频率以及功能评分均可改善20%40%。抚慰作用主要发生在主观性比拟强 的结局上，如疼痛、眩晕、失眠、瘙痒、乏力等，对多数客观测量指标影 响较小，如影像和病理等器质性结局。(二)对照组的必要性4 .由此可见，治疗的特异作用、非特异抚慰作用、疾病自然转归作用 以及回归中位作用，交织在一起，共同影响疾病的转归。在一组受治病人中，无法将这些因素的作用彼此区分开。为了确定治疗特异作用的存在和 大小，只有通过对照的方法，设立相对于治疗组的无治疗对照组，使两组 非特异作用大小相当，相互抵消，那么组间临床结局之差才能真实反映治 疗特异作用的大小（见图5）。对照是准确测量治疗作用大小的基础。图5
16、治疗组和抚慰对照组的差异反映治疗特异作用的大小疾病转归治疗特异作用抚慰作用回归中位作用I自然病程作用治疗组对照组（三）对照的含义和要求随机对照试验中的对照（control）可有两层含义：一是指施加于不同 比拟群组的干预措施间的比照或比拟；二是为此目的而形成的可比的比拟 群组，即对照组。可比的对照组是比拟的基础，是所有临床试验都必须遵 循的科学原那么，而不同组干预措施的比照那么完全取决于具体的研究目的， 因研究目的不同而不同。通常情况下，试验会用一种干预措施（也可以是抚慰治疗或无治疗） 作为比拟的标准或参照，接受该措施的研究对象那么被称为对照组。理想的 对照群组必须与干预组完全可比，也就是说除评估的干预措施外，在研究 的自始至终，所有可能影响有关临床结局或疾病转归的因素在各比拟组间 可比或没有差异，从而在各组都不施加干预措施时，组间临床结局不存在 差异。只有这样，在组间施加不同干预
