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1、审评中心问题回答药学20120725仿制药相关解答问题一：我公司现开发一种单剂量口服溶液，原研制剂的处方加入了防腐剂，考虑到防 腐剂的加入对人体还是存在一定的危害性的，且此口服液中并未含有蛋白或多糖成分，甜味 剂是三氯蔗糖，并不容易染菌。故我公司研发中去除了产品的防腐剂，同时加强了产品工艺 过程的控制，1、溶液在灌装前进行0.22um的滤膜除菌过滤。2、对灌装后的溶液进行105C 30分钟的蒸汽灭菌。多批样品的检测结果，以及6个月的稳定性研究结果中微生物限度检 查均合格。这种情况下，产品中不加防腐剂是否可行？答：从目前口服溶液生产环境的控制要求、口服溶液剂型特点和处方特点考虑，口服溶 液在生产
2、和贮藏过程中，发生微生物污染及繁殖的可能性较大。上述问题中，虽对产品的处方组成与是否易造成微生物污染进行了分析，但尚无充分的 文献资料和试验资料的支持，同时也未对原研制剂的处方、以及原研制剂中使用防腐剂的情 况进行深入的研究。对于上述问题中所提及的生产过程中所采取的降低微生物污染的各项措 施，其有效性并未通过验证来加以确证。此外，微生物限度检查同无菌检查一样，由于微生 物分布的不均匀性、微生物检验误差较大等原因，即便是样品的微生物限度检查符合要求， 也并不能够完全代表样品的微生物符合要求。综上，对于口服溶液而言，处方中不使用防腐剂，其微生物污染超标的风险将远大于处 方中使用防腐剂。如处方中使用
3、防腐剂，应对防腐剂的种类、用量、质控标准等进行全面的筛选研究。问题二：我公司现开发一种口服固体制剂，经对原研制剂的处方进行研究分析，确定其 处方中使用了一种抗氧剂，但在国内无法购买到有合法来源有药用批准文号的该抗氧剂，请 问可以使用食品级标准吗？答：原则上，除了应采用已获准注册的药用辅料外，在研发中更应关注通过全面的供应 商审计工作、不同供应商产品的比较研究工作、辅料内控质量标准的制定、制剂的处方工艺 研究和质量控制研究工作等，选择并固定合适的供应商，制定严格的辅料内控质量标准，以 有效保证产品质量；对所用辅料应提供药用辅料批准证明文件、来源证明、质量标准及检验 报告。对于处方中用量较少的着色
4、剂、矫味剂、抗氧剂等辅料，若确无药用产品上市，也可 以采用食品级产品，这种情况下更需关注供应商的选择和辅料的质量控制。此外，对于外用 制剂，可能也存在类似问题，可以参考上述处理原则。问题三：关于临床期间修改溶出度、释放度测定方法需做哪些研究工作？答：药物研究是一个连贯，不断推进的系统工程，在临床试验期间仍应进行相应的药学 研究工作，对产品质量以及对某检测项目的要求应随国内外同品种以及同检测项目的提高而 提高。在临床试验期间，应跟踪同品种在国内外的质量要求变化，并回顾在临床前已经完成 的药学工作。如果同品种在国内外的质量要求有了提高，应进行相应研究并提高产品质量要 求。对于已经获得临床批件的仿制
5、药（包括3类新药），如果在进行临床试验前未与原研产 品在多种溶出介质中进行溶出度比较，则应采用临床试验样品，进行上述溶出度比较。在确 定样品与原研产品质量相当且等效的前提下,明确质量标准中的溶出度试验方法。一般而言， 如果可以获得原研企业或者国外药典的溶出度方法，建议采用与之一致的溶出度测定方法， 并通过测定生物等效性研究样品的溶出度予以确定。当然，在体内数据可接受的前提下，也 可建立与原研产品不同的溶出度测定方法。在此前提之上，可根据药物溶解度、生物膜通透 性、以及药物剂量、规格等特征，适当调整临床前确定的溶出度测定方法，包括大小杯法以 及含量测定方法等。应注意，调整后的溶出度方法应能灵敏反
6、应产品质量变化情况，不得放宽对产品质量的 评价要求，也不可影响产品的质量。问题四：如果一速释原研药在15分钟的溶出率达85%以上，仿制制剂的15分钟溶出 率是否也一定要在85%以上，然后才能以相似因子比较相似性。答：在比较溶出度曲线相似性时，可采用多种方法，包括应用相似因子的模型非依赖性 法、模型非依赖性多变量置信区域法以及模型依赖性法等。采用相似因子（2）是简单的模 型非依赖性方法，采用该法比较相似因子时，有一定的前提条件，女口：溶出度测定时间点应 为三至四个或更多；试验条件应严格相同；两个曲线的溶出时间点应相同（如5、30、45、 60分钟）；应采用均值进行计算，在较早时间点（如15分钟）
7、的变异系数百分率应不高于 20%,其它时间点的变异系数百分率应不高于10%，只能有一个时间点的溶出达到85%以 上，保证药物溶出90%以上或达溶出平台等。当原研制剂以及仿制制剂在多种溶出介质中15 min内的平均溶出度均达到85%以上 时，可认为原研制剂和仿制制剂溶出行为基本一致，无需再以多个取样点测定溶出度曲线并 进行相似因子（f2）比较。不同国家对溶出曲线相似性的判定标准略有差异，如FDA发布的口服固体制剂溶出 度试验技术指导原则以及日本厚生劳动省颁布的仿制药生物等效性试验指导原则与固 体制剂处方变更后生物等效性试验指导原则，有兴趣的申请人可查阅相关技术指导原则。问题五：某仿制药规格为1m
8、g，而原研制剂规格为2mg。比较溶出曲线的相似性时，可 否把2mg原研产品作为参比制剂？同理，可以拿不同剂型的原研作为参比吗？答：仿制产品的特点之一是其质量应与原研制剂相当。如果相同规格原研制剂可以获得 时，建议采用相同规格原研制剂进行质量比较。在无法获得相同规格原研制剂时，可采用其 他规格进行比较。问题六：对于上市产品变更直接接触药品包材的稳定性研究，根据指导原则，其中一项： 需要提供新包装的3-6个月加速和长期稳定性试验。请问：长期稳定性研究需要做多长时 间？也是3-6个月，还是需要做到产品的效期？答：目前对变更直接接触药品包材的稳定性研究要求：如果变更前后样品进行了至少6 个月加速试验和
9、6个月长期留样试验的比较研究，且变更前后样品的稳定性变化趋势基本 无差异，则可沿用变更前的有效期，但最长确定为24个月。如果仅对变更后样品进行了稳 定性研究，则一般根据长期留样试验情况确定有效期，如长期留样试验未满12个月时，但 6个月加速试验结果显示样品稳定性较好的，可将有效期定为12个月。对于注射制剂由玻璃包装变更为塑料包装的情况，一般仍建议根据长期留样试验情况确 定有效期，如长期留样试验未满12个月时，但6个月加速试验结果显示样品稳定性较好的， 可将有效期定为12个月。问题七：质量研究用对照品需提供哪些技术资料？答：对照品（标准品）是执行药品质量标准的实物对照，是量值传递的重要载体，是用
10、 来检查药品质量的一种特殊的专用量具、测量药品质量的基准、确定药品真伪优劣的物质对 照，也是作为校正测试仪器与方法的物质标准。对国家药品标准而言，它是国家颁发的一种 药品计量、定性的标准物质。药品标准物质必须具备材料均匀、性能稳定、量值准确等条件， 才能发挥其统一量值的作用。在药物研发当中，对照品（标准品）涉及量值溯源、产品定性、 杂质控制等重要环节，其制备和标定情况与药品的质量研究、稳定性研究乃至药理毒理学研 究中剂量的确定等临床前基础研究间存在密切关系，因此，药品对照品（标准品）的制备与 标定是药品技术审评的一项重要内容。一般来讲，药品研发中标准物质的使用一般可参照如 下原则：1、所用对照
11、品（标准品）中检院已有发放提供（可参阅中国药典2010年版二部附录XV G）,且使用方法相同时，应使用中检院提供的现行批号对照品（标准品）并提供其标 签和使用说明书，说明其批号，不应使用其他来源的标准物质；使用方法与说明书使用方法 不同时，如定性对照品用作定量用、效价测定用标准品用作理化测定法定量、UV法或容量 法对照品用作色谱法定量等，应采用适当并经验证的方法重新标定，并提供标定方法和数据； 若色谱法含量测定用对照品用作UV法或容量法，定量用对照品用作定性等，则可直接应用， 不必重新标定。2、中检院尚无对照品（标准品）供应时，可使用如下标准物质进行标准制订和其他前期 基础性研究工作：（1）国
12、外药品管理当局或药典委员会发放的对照品（标准品）或国外制药企业的工作 对照品（标准品），但应提供其包装标签的彩色照片及使用说明的复印件，说明批号、有效 期、使用方法等信息，能保证其量值溯源性；（2）申请人自行标定或委托省所完成对照品（标准品）的标定，申报时提供标准物质 的研究资料及相关信息，一般包括如下内容： 主成分对照品-制备工艺、结构及含量方面的研究资料以及通用名、化学名、结构式、 分子式、分子量、各种杂质含量（水分、残留溶剂、无机盐等）、主成分含量测定数据（不 同分析技术）、用途、贮藏条件等信息。 杂质对照品-制备工艺、结构（UV, IR, NMR, MS, X射线衍射的解析或提供对照
13、图谱）及含量（不同分析技术）方面的研究资料以及化学名称、结构式、分子式、分子量、 用途、贮藏条件等信息。 混合对照品（定位）-各组分制备工艺、结构（UV, IR, NMR，MS，X射线衍射的 解析或提供对照图谱）及纯度方面的研究资料以及化学名称、结构式、分子式、分子量、含 量（如必要）、定性具体方法与限度要求。同时，申请人应及时与中检院接洽对照品（标准品）的标定事宜，以便产品上市后可以 及时获得法定标准物质。3、质量标准中用到的对照品如中检院在目前情况下尚不能正常提供，建议申请人在申 报资料中明确产品上市后，标准物质的可获得性及相应措施。4、质量标准中涉及到的各已知杂质，应在质量标准中明确其通
14、用名称（或化学名称）、 化学结构式、分子式、分子量等相关信息，以准确指称、控制各特定已知杂质。5、一般情况下，为确保标准物质的准确使用和控制，尚需提供对照品（标准品）的质 量标准，并规定专属性控制项目，如非对映异构体杂质的比旋度等。问题八：关于仿制药杂质分析方法的几点注意事项答：1、在仿制药杂质谱的对比研究中，需关注该产品是否在ICH成员国药典收载，收 载的检测方法与申报方法有无明显差异，是否进行了方法比较研究。如果申报方法与ICH 成员国药典方法之间存在较大差异，应进行包括检测能力和样品测定结果的方法对比研究， 在此基础上优选专属性好、灵敏度高，能够充分检出相关杂质的检测方法。需要注意的是：
15、在杂质一致性的研究求证中，分析手段不能等同于日常检测，分离技术 （如HPLC法）应与质谱分析（或二极管阵列检测）相结合或使用分析标识物（如杂质对 照品），以便从色谱行为、UV特征、分子量及分子碎片特征等信息共同把握其物质一致性。2、如采用HPLC法的相对保留时间识别某特定未知杂质，需要进行充分的方法耐用性 的验证，并在质量标准中规定色谱柱的品牌、规格、粒径、流动相流速等分析条件，以保证 检测方法具有足够的重现性，仅仅按照药典标准格式规定色谱填料的类型是不够的。3、关于杂质分析的定量方式，通常有以下几种：（1）杂质对照品法，即外标法。用于对已知杂质的控制，如采用该法，贝I应注意对该对照品进行定性
16、和定量研究，需对含量进行准确标定，并提供相关研究信息。(2) 加校正因子的主成分自身对照法，即以主成分作对照的内标法，校正因子可在检 测时测定，但需提供杂质对照品，也可在建立方法时将测得的校正因子载入质量标准，供以 后常规检验使用，无需长期提供杂质对照品，但也仅适于已知杂质的控制。(3) 不加校正因子的主成分自身对照法，实质上也是以主成分作对照的内标法，但其 前提是假定杂质与主成分的响应因子相同，适用于具有与主成分相同或类似发色团的杂质， 在有关物质与主成分具有相似的分子结构的情况下，此法不致发生太大误差。需要关注的是稳定性考察中采用自身对照法考察有关物质变化的相关问题，由于主药本 身含量也会降低，因此以主药作为杂质计算的参考标准会影响到杂质的测定结果的不确定 性，尤其对于稳定差的药物，主药降解显著，计算公式的分子分母都是变量，对杂质计算结 果以及对
