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1、济南永康医药科技有限公司一致性评价项目资料盐酸小檗碱片一致性评价项目报价及方案一致性评价方案如下：我单位负责一致性评价过程中，全面贯彻国家局质量源于设计（QbD）理念，首先进行原研药国家局备案，购买国家局认可的原研药，对原研药进行质量剖析，建立原研药产品质量概况（QTPP），作为自制样品的研发目标，并根据本品种确定关键质量属性（CQAs），充分理解的基础上，对于关键工艺参数及其与CQAs间的关联以及潜在的高风险变量进行充分研究和筛选，对自制样品与原研药进行全面质量对比，如自制原处方样品体外释放与原研药不一致，按照原研处方工艺进行改进，处方工艺确定后进行小试三批及中试三批的工艺交接，按照国外药典
2、标准或进口标准与原研药进行质量一致性的质量研究工作，做到体外释放及杂质与原研药一致，新建立的标准按照国家要求进行方法学研究，自制样品与原研药进行稳定性研究比较，稳定性3个月后开展体内BE实验，如在开展BE过程中出现不一致现象，我公司按照体内释放曲线进行处方调整，直至达到体内释放与原研药一致，整理申报资料上报，获得一致性评价许可。一致性评价研究路线图如下：双方签订委托开发协议是是否整理资料上报国家局，经国家局审评获得一致性评价批件BE备案及开展体内BE实验，体内释放是否和原研一致？否BE备案及开展体内BE实验，体内释放是否和原研一致？按照原研药处方及工艺对自制产品进行改进，使其体外释放及产品质量
3、等同我司开展原处方自制样品及原研药质量对比，比较两者体外释放及产品质量是否等同？否是购买原研药，贵公司提供原处方自制样品项目调研资料如下：一、原研药：盐酸小檗碱片仅在中国及日本上市，十九世纪60年代由日本大峰堂薬品工業株式会社合成该药物，并于1972年在日本上市，商品名“ 錠100”。应以该药品作为参比药物。二、BCS分类：暂未查到相关文献支持，参照盐酸小檗碱溶解性“本品在热水中溶解，在水或乙醇中微溶，在三氯甲烷中极微溶解，在乙醚中不溶”，本品应为BCS类或类，应当根据相关法规开展实验证明盐酸小檗碱的BCS分类。三、对照品盐酸小檗碱对照品：杂质对照品：加拿大TLC公司杂质对照品供应：四、质量标
4、准及处方工艺质量标准见附件11盐酸小檗碱标准ChP2015性状本品为黄色结晶性粉末溶解度本品在热水中溶解，在水或乙醇中微溶，在三氯甲烷中即为溶解，在乙醚中不溶鉴别一般鉴别、化学鉴别、红外鉴别、氯化物鉴别检查有关物质HPLC法：C18色谱柱，以0.01mol/L的磷酸二氢铵溶液（磷酸调节ph至2.8）-乙腈（75:25）为流动相；检测波长345nm。限度：单杂不得过1.0%，总杂不得过2.0%氰化物应符合规定有机腈薄层色谱法：以苯-冰醋酸（25:0.1）为展开剂，0.5mm厚的薄层板，展开晾干后，喷以0.5%钼酸铵硫酸溶液，在105加热10-20分钟，检视。限度：供试品溶液与对照品溶液所显主斑点
5、的相应位置上，不得显杂质斑点（合成品）水分不得过12.0%炽灼残渣不得过0.2%（提取品）或0.1%（合成品）重金属不得过百万分之二十（合成品）含量测定滴定法：含量不得少于98.0%。盐酸小檗碱片标准ChP2015性状本品为黄色片、糖衣片或薄膜包衣片，除去包衣后显黄色鉴别一般鉴别、化学鉴别、氯化物鉴别检查溶出度取本品，照溶出度与释放度测定法（通则 0931第一法），以 水 1000ml为溶出介质， 转速为每分 钟120转 ， 依法操作，经 45分 钟 时 ，取 溶 液 滤 过 ， 精密量取续滤液适量 ， 用 水 稀 释 制 成 每lm l 中 约 含 盐 酸 小 檗 碱 5 # 的 溶 液 ，
6、 摇匀 ，照紫外-可见分光光度法（通 则 0401)，在 263nm的波长处测定吸光度，按C2QH1SC1N04 2H2O的吸收系数为 724计算每片的溶出量。限度为标示量的70% ， 应符合规定含量测定HPLC法：C18色谱柱；以磷酸盐酸缓冲盐0.05mol/L磷酸二氢钾溶液和0.0.5mol/L庚烷磺酸钠（1:1），含0.2%三乙胺，并用磷酸调节ph值至3.0-乙腈（60:40）为流动相；检测波长为263nm。含量为93.0%-107.0%处方工艺：对照药物辅料：一水乳糖、玉米淀粉、羟丙级纤维素、羧甲基纤维素钙、硬脂酸镁、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、甘油脂肪酸酯、无水二氧化硅、二氧化钛、
7、黄色色淀。片芯：一水乳糖、玉米淀粉、羟丙级纤维素、羧甲基纤维素钙、硬脂酸镁、无水二氧化硅。包衣层：羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、甘油脂肪酸酯、二氧化钛、黄色色淀。参照日本对照药物辅料可知，本品生产工艺为原辅料预混，湿法制粒，压片，包衣。五、日本橙皮书资料主药理化性质：溶出曲线：方法：六、BE实验方案因为本品主药为BCS类或类，因此本品需要进行生物等效性实验的一致性评价。参照日本橙皮书，本品种的BE实验可设计为双周期两制剂单次给药交叉试验设计方案，将经健康检查合格健康男性受试者，随机分为两组，一组先口服受试制剂，后口服参比制剂，另一组先口服参比制剂，后口服受试制剂。两个试验周期之间为洗脱期，洗脱期待定。
