《抗肺结核药物临床试验技术指导原则》2017

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1、指导原则编号:r抗肺结核药物临床试验技术指导原则二0年八月目录一、概述 5（一）抗肺结核药物的应用与研究现状 5（二）抗肺结核药物的临床试验 6（三）本指导原则的目的及应用范围 6二、临床试验基础 7（一）非临床研究 71. 安全性研究 72. 药理学及药代动力学研究 83. 研究药物的质量 8（二）非临床（临床前）药效学研究 81. 体外抗菌活性 82. 体内动物模型 10（三）非临床安全性研究考虑 11三、临床试验基本原则 12（一）受试者保护 121. 执行相关法律法规 122. 应具备的安全性基础 12（二）耐受性试验 13（三）药代动力学试验 13（四）药代动力学/药效学（PK/PD

2、）研究15（五）药物相互作用 16（六）探索性及确证性临床试验 161. 探索性临床试验 16（1）早期探索性研究 16（2）试验人群 18（3）疗效的考虑 18（4）安全性考虑 182. 确证性临床试验 19(1) 试验设计 19(2) 试验人群选择 20(3) 患者入选和排除标准 21(4) 随机化、分层和设盲 22(5) 剂量选择 23(6) 对照药选择 23(7) 疗效终点 23(8) 临床试验过程及评估时间 25(9) 统计学考虑 26(七) 说明书的考虑 27四、名词解释 28五、参考文献 29概述(一) 抗肺结核药物的应用与研究现状肺结核病是由结核分枝杆菌引起的一种慢性呼吸道传染

3、病，是全球重 大的公共卫生问题，每年全球新出现约一千万肺结核病例，其中近一百五 十万的患者因结核病(Tuberculosis, TB)而死亡。中国是全球结核病病例 数最多的国家之一，约占全球总数的 10%。由于缺乏早期快速诊断手段及 新的治疗药物，结核病特别是耐药结核病引起的病死率较高，对全球控制 结核病构成巨大挑战。因此，在结核病治疗中，我们需要快速起效的治疗 TB 药 物 和 简 便、 有 效 的 治 疗 方案 ， 特别是 需 要 开 发 出 对耐 多 药 ( Multidrug-resistant tuberculosis, MDR-TB ) 和 广 泛 耐 药 ( Extensivel

4、y drug-resistant tuberculosis, XDR-TB )结核分枝杆菌有效的抗结核药物。多药组合的化学治疗方案是人类控制结核病的主要手段。目前，全世 界治疗结核病的一线药物大多仍然依赖于少数几个四五十年前上市的药 物，而二线药物往往价格较贵且相对一线药物效果不甚理想，疗程长、疗 效差、且不良反应严重。结核病治疗存在诸多问题：首先是疗程太长而且 十分复杂，对药物敏感的结核病患者需要接受四药联合治疗方案，疗程达 69个月，每天服药多达13粒。耐多药或广泛耐药结核病患者需在18 30 个月内服用 7 种以上药物，治疗失败率高、药物毒性大，且50%左右的 MDR 和 XDR 肺结核

5、患者不能治愈，他们会持续地传播耐多药肺结核；其 次，治疗不规范往往会产生耐药性结核，给治疗带来更大困难，且治疗费 用比普通结核病要高出千倍。另外，现有标准结核病治疗方案与一些常见 的用于治疗艾滋病的抗逆转录病毒疗法不兼容。然而结核病却是导致 HIV 患者死亡的首要原因，而且 HIV 患者感染活动性结核病的风险越来越高。 最后，根除结核病的主要挑战之一是潜伏性结核感染( Latent tuberculosis infection, LTBI）的存在，治疗LTBI的主要问题是疗程漫长和重大安全性 问题。抗结核新药的研发迫切需要。抗结核药物的研发难度大，且结核病的治疗需要多种药物组合，这为 新药研发

6、增加了额外的困难。另外，抗结核药物的临床研发周期长，一般 临床试验要在治疗结束后的 2 年中观察复发率。同时，对结核分枝杆菌的 生物学本质认识有限，也限制着结核病治疗策略的发展。所以研发新型抗 结核药物是一项极具挑战性的任务，尽管也取得了一些进展，但在这些临 床研发计划中属于真正创新的化合物或具有新型作用机制的药物相对较 少。（二）抗肺结核药物的临床试验抗肺结核药物的临床试验应遵循药物研究和研发的基本规律，遵循 GCP 的相关要求，通过进行临床药理学研究、探索性临床试验及确证性临 床试验，最终提高对药物在普通人群、特殊人群和/或环境中的获益/风险关 系的认识，发现少见不良反应，并为完善给药方案

7、提供临床依据。抗结核药物的临床试验在评价临床疗效的同时还需评价细菌学疗效， 同时也要注重药物在人体内的药代动力学过程，以及其对机体的不良作用， 体现药物、人体和病原菌之间的关系。（三）本指导原则的目的及应用范围本指导原则为抗结核药品注册申请人和临床试验研究者在规划、设计、 实施和监督临床试验，收集和分析试验数据提供必要的技术指导，使安全 有效的抗肺结核药物得以更好更早地用于临床治疗，但并不能完全覆盖抗 肺结核药物临床试验可能会发生的各种具体情况。本指导原则主要适用于治疗由结核分枝杆菌引起的肺结核病药物的研 发，不包括治疗肺外结核，潜伏性结核感染，密切接触者预防等使用的抗 结核治疗的药物。特别关

8、注的是可能缩短药物敏感肺结核病疗程的方案中 使用的研究药物以及对耐药结核病可能使用的药物。本指导原则主要适用 于单一研究药物的研发，对于 2 个研究用药合用的治疗方案以及固定药物 联合制剂，可以参照执行。二、 临床试验基础在进行临床试验之前，应全面了解拟进行临床试验的抗结核药物的药 学研究数据（包括结构、制备工艺、稳定性和质量控制等）和非临床研究 数据（包括作用机理、药理毒理学、动物药代动力学（Pharmacokinetics, PK）、 动物药代动力学/药效学（Pharmacodynamics, PD）等），熟悉其药学特点、 作用机制、对结核分枝杆菌的抗菌活性、药理学特征、可能的毒性靶器官

9、等信息，并在临床试验的设计、实施和结果的分析中予以充分考虑。（一）非临床研究非临床研究的设计应关注与后续临床试验相关的因素：（ 1）计划在受 试者中的药物总暴露量及持续时间；（ 2）药物特征（例如:长半衰期）；（3）目标适应症；（4）给药途径。1. 安全性研究在首次进行人体临床试验前，应对非临床药代动力学、药理学及毒理 学数据进行综合评价。非临床研究数据必须能提供足够的信息用于确定人 体起始剂量和安全的暴露时间，同时也能提供研究用药的药理学及毒理学 作用的信息。2. 药理学及药代动力学研究非临床研究数据是开展临床试验的基础，同时也会对临床试验的研究 方向产生影响。在进行临床试验前，申请人一般应

10、获取以下非临床研究信 息：药物主要作用的药理学依据（药物作用机制，包括生物标志物等分 子靶点研究等）；剂量效应或浓度效应关系，以及作用持续时间；可 能的临床有效给药途径；一般药理学，包括药物对主要器官系统的药理 作用和生理学效应；研究药物的吸收、分布、代谢和排泄；必要时， 还需要相关药物基因组学、蛋白质组学等研究。3. 研究药物的质量应充分地描述用于临床试验的研究药物特性，包括任何可获得的生物 利用度数据。选择的剂型应与药物研发的不同阶段相匹配。较为理想的是 提供的剂型应适用于进行一定剂量范围内的系列研究。在药物研发期间， 可能使用一种药物的不同剂型，利用生物等效性或其他方法将不同剂型关 联起

11、来，这对解读整个研发计划中临床试验的结果是相当重要的。（二）非临床（临床前）药效学研究治疗结核病的药物的体外微生物学研究资料和动物模型中药效学研究 资料是药物有效性评价的重要组成部分，在进行临床试验之前，必须全面 了解研究药物对结核分枝杆菌的体外和在动物体内的药效学有关的研究结 果，分析实验结果及其对临床试验的价值。体外抗结核活性和在动物体内 研究之间以及非临床和临床研究结果之间，有时会出现冲突的结果，对这 些数据结果的解释应该非常慎重。1. 体外抗菌活性体外研究通常应至少包括以下内容：(1) 抗菌活性的描述：包括杀菌活性和灭菌活性；杀菌活性是研究药物 针对结核分枝杆菌菌株生长对数期的活性 ;

12、而灭菌活性是研究药物针对结 核分枝杆菌菌株静止期的活性。菌株应该来自一定范围的地理区域(地区 代表性)，并应包括不同耐药情况的有代表性的 TB 的样本。药敏试验应 采用标准化方法。(2) 对细胞内结核分枝杆菌的活性：结核分枝杆菌是胞内致病菌，体外 研究中需要评价研究药物在巨噬细胞内的抗结核活性，反映药物进入细胞 的能力以及在细胞内的杀菌活性。(3) 评估研究药物对菌株敏感性降低的潜在风险：在体外试验中，将野 生型结核分枝杆菌暴露于研究药物所估算的选择耐药性细菌发生的频率 (自发突变率)，可能无法预测联合治疗体内试验的相应风险，但如果体 外选择耐药性菌株的风险相对较高，可能会影响临床试验中单一用

13、药的设 计。(4) 体外药效学相互作用：体外模型评估研究药物或多种研究药物联合 应用的相互作用、有效剂量，从而确定其是否可以进一步研发为有希望的 肺结核治疗方法。(5) 作用机制：应明确药物的作用机制，以支持其作为联合治疗方案应 用时的一部分。(6) 耐药性及其机制：应在适当的体外和 /或体内模型中评估结核杆菌 分离株对研究药物产生耐药性的可能性，而且应包括同类药物之间或与其 他类别药物之间产生交叉耐药性的可能性。如果证明确实存在耐药性，则 应确定耐药机制。并尝试评估非临床研究中观察到的表现型或基因型中任 何变化的临床意义(如体外药敏性)。2. 体内动物模型动物模型是研究药物体外抗分枝杆菌活性

14、和开始人体临床试验之间的 一个重要的桥梁。动物模型研究中除药效学非常关键之外，PK评估、毒性 发现以及药物敏感性变化也为临床试验的设计提供参考。动物模型，包括免疫活性和免疫缺陷模型，可以用于评估某种药物的 单药治疗和与其它药物联合治疗时的杀菌活性（即初始快速杀菌活性）和 灭菌活性（即在长期治疗期间减少细菌计数）。对于表现出对某一药物的 敏感性降低的结核分枝杆菌菌株，可以在动物模型中评估其是否适合产生 和维持临床上明显的感染症状。体内药效学评价最常用的动物是小鼠，其次是豚鼠 , 非人灵长类；其 他还包括兔子，牛和阿米巴、果蝇、斑马鱼等。可以通过气溶胶、静脉、 腹腔、气管、鼻腔等感染途径；一般通过

15、肺、脾组织病理切片，抗酸染色 计算脏器菌数等方法对实验进行分析、评价。小鼠急性感染模型：模拟人体急性感染状态，即人体免疫反应未完全 建立，结核分枝杆菌在肺组织中处于持续增殖状态，评价的是药物对结核 分枝杆菌复制的抑制或直接杀灭作用（一般 2 周内）。小鼠慢性感染模型：慢性模型是在免疫反应充分建立，结核分枝杆菌 在肺组织呈缓慢复制或者平台期的状态下开始药物治疗，模拟人体感染的 持留状态。在小鼠慢性模型中表现出杀菌活性的药物预示临床治疗有可能 缩短疗程。用于新药筛选与评价，不同实验室可以采用多种不同的小鼠模型，而 不限于规范不同实验室采用同一种模型，一般要求包括小鼠急性与慢性感 染模型，同时应考虑用不同的动物模型或多个结核分枝杆菌分离株来评价 单一研究药物或组合方案，以研究对结核感染不同方面的活性。一个实验 室内部应该有标准化的方案和技术方法：标准菌株、菌量、感染方式、开 始