第10章 纳米药物的药效学与药代动力学众所周知，药效学（pharmacodynamics）和药物代谢动力学（pharmacokinetics）特征除与药物本身的化学结构、理化性质等有关外，药物剂型也是重要影响因素之一因此应用新技术进行载药系统及药物新剂型的研究与开发，可以定向改变药物的效应及药代动力学特征，从而达到提高药物疗效、降低药物不良反应、减少药源性疾病、更好地满足临床需要的目的纳米技术是21世纪科学技术发展的前沿技术之一，纳米技术应用于药物制剂研究得到的纳米药物与原药物相比，通过有效改变药物在制剂中的存在状态其药物效应与体内处置过程均具有了许多新的特色10.1概述纳米载药系统，包括聚合物纳米粒、脂质纳米粒、微乳、分子凝胶等，可以作为多种药物的有效输送载体，如抗癌药、抗病毒药、抗生素、多肽和蛋白质、核酸、疫苗以及诊断用药等，并且可制成注射剂、口服制剂、滴眼剂等多种剂型自20世纪70年代中期药物纳米化技术开始出现后，越来越多的研究显示，纳米化使药物的药效与体内过程发生了很大变化纳米载药系统可以使药物的药效增强，而不良反应减弱；可以使药物溶解度增加，粘附性提高，表面积增大，从而改善吸收，提高生物利用度；可以将药物被动靶向输送到肝、脾、肺、骨髓、淋巴等部位，或经修饰后达到主动靶向输送的目的，从而改变药物的体内分布，提高靶部位的药物浓度；可以调节药物的体内循环时间和控制药物分子的释放速度，达到缓释控释效果，使药物作用时间延长；可以防止生物技术药品、疫苗、核苷酸等在体内酶解失活，起到保护作用；除此之外还可以提高蛋白质和多肽类药物在消化道内的稳定性，用以建立一些新的给药途径。
由于纳米载药系统可能赋于药物剂型许多新特征，纳米药物对药物的药效动力学和药代动力学的影响已引起医药界的高度重视现有研究成果已充分显示纳米载药系统对新药的研发有重要的意义10.2 纳米药物的药效学纳米颗粒作为药物载体，可以使药物浓集于靶部位，在增强药物疗效的同时，减小用药剂量，减轻药物不良反应下面按药物种类介绍纳米药物的药效学10.2.1 抗肿瘤药化学治疗（chemotherapy）是目前癌症治疗的主要手段之一但抗肿瘤药往往在杀伤肿瘤细胞的同时也损伤正常细胞，不良反应较为严重，甚至不得不因此中断治疗而延误治疗时机提高癌症化疗效果的重要措施之一是提高药物分布对癌组织的靶向性和降低药物的毒副作用，而纳米载药系统正有利于达到这一目的研究表明，载带抗肿瘤药物的纳米颗粒能够有效提高肿瘤组织的药物浓度，延长药物作用时间，克服肿瘤组织耐药性，提高疗效，降低毒副作用因此纳米载药系统用于输送抗肿瘤药物是其最有价值的应用之一这方面的研究报道较早也较多阿霉素（adriamycin, Adr）是临床常用的蒽环类抗恶性肿瘤药，具有抗癌谱广、活性强、疗效确切等优点，但由于对心脏及骨髓有较强的毒性作用，其临床应用受到限制。
因此人们尝试采用纳米颗粒载带Adr，以期达到疗效增强、剂量减小而毒性作用降低的目的80年代末期有人[1]制备了包封Adr的粒径270nm~350nm的聚甲基丙烯酸酯（polyalkylmethacrylate，PAMA）纳米球（Adr-NS），并在体外以细胞生长抑制率和DNA合成抑制为观察指标，比较研究Adr-NS和游离型Adr（F-Adr）对单核癌细胞株U-937的抗肿瘤活性结果表明，在Adr浓度为0.02µg·mL-1和0.04µg·mL-1条件下，Adr-NS的抗肿瘤细胞活性比F-Adr提高了3倍，两者90%生长抑制浓度分别为0.018µg·mL-1、0.051µg·mL-1进一步研究发现，Adr-NS活性的增强依赖于细胞中纳米球的数目，而不是用药剂量，相同剂量时细胞中的纳米球密度越高，药物活性越强另外纳米脂质体包载Adr也可提高药物疗效，降低毒性作用有人[2]将Adr包封于二棕榈酸磷脂酰胆碱（DPPC）和大豆甾醇（soybean-derived sterol, SS）以及DPPC、SS和聚乙二醇（PEG）构成的两种脂质体（DPPC/SS和DPPC/SS/PEG脂质体）中，探讨二者经静脉注射（iv）对小鼠肝癌-22细胞（H22）和肉瘤-180（S180）的抗肿瘤活性。
对H22腹水型肝癌小鼠，Adr脂质体治疗组与游离Adr组相比，小鼠存活时间明显延长，且DPPC/SS/PEG组的生命延长率（97.7%）显著高于DPPC/SS组（32.1%）；对S180实体瘤小鼠，DPPC/SS/PEG组平均瘤重和瘤体积明显小于对照组和DPPC/SS组由此可见，修饰剂PEG在其中发挥了重要作用，这可能由于PEG在脂质体表面形成位阻层，以及PEG的极性基团提高了脂质体外膜的亲水性，从而影响网状内皮系统（reticuloendothelial system, RES）识别、结合和吞噬脂质体，延长血液循环时间和作用时间，增加药物在癌组织的聚集实验中还发现，相同条件下接种S180后第7天给药的疗效优于第1天给药，这提示脂质体可能直接在生长的癌组织中释放药物，有效抑制癌组织增生采用界面聚合法制备载有Adr的聚氰基丙烯酸正丁酯（polybutylcyanoacrylate, PBCA）纳米粒（Adr-NP），平均粒径93nm，载药量40.9%移植性W256肝癌模型大鼠随机分为四组，分别经肝动脉灌注生理盐水（NS）、游离Adr（F-Adr）、游离Adr加空白纳米粒（Adr+NP）和Adr-NP。
治疗7天后，F-Adr组和Adr+NP组与NS组相比，肿瘤生长显著减缓，生长率分别为1.883和1.896（NS组为31.550），二者无明显统计学差异，瘤细胞核分裂数减少，瘤组织以中、重度坏死为主，大鼠平均生存期显著延长，生命延长率为74.66%和61.03%；Adr-NP组则肿瘤生长率（1.106）又显著低于F-Adr和Adr+NP组，瘤组织以重度坏死为主，大鼠生命延长率为173.57%，表明Adr-NP经动脉给药用于大鼠移植性肝癌疗效肯定，对肿瘤的生长抑制明显优于游离Adr，肿瘤坏死更广泛、更彻底，且显著延长动物生存期原因可能在于Adr-NP改变了药物的体内分布，使肿瘤组织的Adr浓度明显增高，并且大大减轻药物的心脏毒性[3]另有研究证明[4]，Adr-NP在降低Adr心脏毒性的同时，对肝脏转移瘤的疗效也有所提高接种网状细胞肉瘤M5076的CSTBL6小鼠给予Adr-NP后，癌细胞的转移数目较F-Adr组显著降低，小鼠成活率大大提高此外，纳米药物还有助于克服瘤组织耐药性多药耐药（multiple drug resistance, MDR）是导致肿瘤化疗失败的重要原因，它的产生与P-糖蛋白（P-glycoprotein, Pgp）的表达增加密切相关，因为Pgp能够将细胞内的药物泵至胞外，使细胞内药物浓度降低而无法有效杀伤肿瘤细胞。
有研究发现[5]，Adr纳米粒对五种Adr耐药细胞株的半数致死量（LD50）较游离Adr明显下降，表明Adr纳米粒能够逆转细胞耐药性；另一项关于免疫纳米粒抗癌作用机制的研究[6]也显示，以抗人肝癌单克隆抗体HAb18为导向载体的Adr人体白蛋白(HSA)免疫纳米粒HAb18-Adr-HAS-NP，能够结合在人肝癌细胞SMMC-7721多药耐药株表面并内化，增强癌细胞对Adr的敏感性，使细胞耐药倍数比对游离Adr明显降低，说明HAb18-Adr-HAS-NP在一定程度上逆转MDR纳米载药系统克服MDR的机制可能在于，纳米颗粒通过内化进入细胞，在胞内释药而杀伤MDR肿瘤细胞，避开了细胞膜表面Pgp的作用米托蒽醌（mitoxantrone, DHAQ）是70年代末国外合成的蒽环类广谱抗癌药，其抗癌活性优于Adr，而心脏毒性小于Adr，对乳腺癌、白血病、何杰金氏病和原发性肝癌均有较好疗效由于该药浓集于肝脏的速度较慢，故仍存在较大的全身毒性以纳米载药系统输送DHAQ，可使其迅速浓集于肝脏，达到提高抗肝癌疗效和降低全身毒性的目的包载DHAQ的PBCA纳米球，球径55.82nm，载药量51.03%体内抗肝癌实验发现，DHAQ纳米球抗原位移植人肝癌瘤株LTNM4的效果明显优于游离DHAQ，二者抑瘤率分别为99.44%和67.49%，肿瘤细胞增殖活性阳性率分别为31.0%和76.0%[7]。
Beck[8]等对DHAQ-PBCA纳米粒、DHAQ脂质体和DHAQ给小鼠静注后的抗癌活性进行比较，纳米粒和脂质体均能提高DHAQ活性，但又有所不同，脂质体明显延长P388白血病小鼠的存活时间，而纳米粒则使B16黑色素瘤体积显著缩小阿克拉霉素A（aclacinomycin A, ACM）是一种由Streptomyces galilaeus培养液中提取的第二代蒽环类广谱抗癌抗生素以聚氰基丙烯酸异丁酯（polyisobutylcyanoacrylate, PIBCA）为载体材料制备的ACM纳米粒（平均粒径76.85 nm，载药量48.76%），能够明显抑制体外培养的人肝癌细胞株7703生长，药物浓度0.8µg/mL时克隆形成抑制率为90%，但与游离ACM相比，二者的抑制作用无显著差异；而体内实验时ACM纳米粒与ACM的抗癌活性明显不同，二者对原位移植人肝癌模型裸小鼠的抑瘤率分别为86.84%和46.69%，肿瘤细胞增殖活性阳性率分别为20.8%和72.5%，表明ACM纳米粒的体内抗肝癌活性优于ACM[9]另有实验[10]以PBCA为囊材制备了ACM纳米囊，并测定LD50及其对S180肉瘤和P388白血病的疗效，结果表明ACM纳米囊降低了ACM毒性且抗癌活性提高。
从紫杉树皮中分离得到的天然产物紫杉醇（taxol），是一种具有独特结构和独特作用机制的抗肿瘤药物，临床对多种癌症如卵巢癌、乳腺癌等有效，尤其对耐常规药物的肿瘤也取得较好疗效然而taxol难溶于水，传统制剂中多采用聚氯乙酰蓖麻油和乙醇助溶，而这些赋形剂可引起过敏、血管刺激及心脏毒性等，因此需要改进taxol的剂型，增强其细胞毒活性，减轻毒副作用将taxol包封于粒径50nm~60nm的聚乙烯吡咯烷酮（polyvinylpyrrolidone, PVP）纳米粒，给予移植有B16F10鼠黑色素瘤的C57B1/6小鼠后，肿瘤体积明显减小，动物存活时间延长，taxol纳米粒的抗肿瘤活性明显强于等剂量的游离型taxol，提示taxol包封于聚合物纳米粒可以有效地提高其对实体瘤的临床疗效[11]对taxol药质体的毒性研究表明，无论是腹腔还是静脉注射，其毒性均为taxol注射剂的1/10左右；药效学研究发现，taxol药质体与注射剂的疗效相当[12]抗代谢类抗肿瘤药5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil, 5-Fu），临床主要用于胃、肠道恶性肿瘤和肝癌的治疗，但存在骨髓抑制、胃肠道反应、白细胞及血小板下降等毒性作用。
研究发现[13]，以聚2-氰基丙烯酸正丁酯（polybutylcyanoacrylate, PBCA）为载体材料制备的5-Fu纳米囊，可以减小药物毒副作用，同时提高5-Fu的抗癌活性例如5-Fu纳米囊和5-Fu对肉瘤S180的抑瘤率分别为68.3%和51.7%，对肝癌实体瘤的抑瘤率分别为89.8%和75.1%，治疗后的艾氏腹水瘤小鼠生命延长率分别为71.7%和33.6%，二者的抗癌疗效具有显著统计学差异三尖杉酯碱（harringtonine, HT）是从榧属植物中提取的具有抗癌活性的生物碱，对非淋巴性白血病疗效较好，但不良反应重，具有抑制骨髓以及消化道反应等毒性作用HT-BCA纳米囊给小鼠静注后，对肉瘤S180的抑制率明显高于游离HT组，并且急性毒性实验结果表明，HT-BCA纳米囊的LD50高于HT，可见纳米囊使HT疗效增强而毒性减小[14]10.2.2 抗微生物药 很多微生物，包括多种致病菌、原虫、真菌、病毒等，可在宿主的吞噬细胞内生长和繁殖，并不断释放，。