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1、(完整版)厦大分子细胞生物学思考题答案1、请简述1条与恶性肿瘤发生发展相关的信号通路，这些通路是如何影响恶性肿瘤的发生发展的。信号通路。信号通路属于酪氨酸激酶受体介导的信号传导系统。通路信号传导：通路信号的传导始于各种激活因子与偶联的受体结合,活化受体。激活因子主要为胰岛素、胰岛素样生长因子一（）、脑源性神经营养因子（F）、表皮生长因子（F）等。信号通路的负性调控:信号通路活性随着降解而减弱。 信号传导通路与肿瘤肿瘤往往由于细胞增殖和凋亡调控失衡而得以快速生长,活性异常的信号通路通过调节细胞存活和凋亡,促进肿瘤生长。一方面，活化的阻断了葡萄糖合成酶（一）抑制表达和基因扩增的作用，导致细胞快速增
2、殖;同时,激活的又可抑制家族蛋白活性,使细胞周期抑制剂如、等表达下调，表达增加，加速细胞周期。另一方面，磷酸化作用于家族蛋白导致前凋亡蛋白和表达量下降而减少凋亡发生;同时磷酸化其下游蛋白及,抑制相关转录因子活性并使前凋亡蛋白表达量减少而抑制凋亡；还通过磷酸化激活和癌蛋白，调节-与活性而影响细胞存活.此外，激活的，信号通路通过促进肿瘤血管形成、增强细胞粘附能力、改变细胞骨架等作用参与乳腺癌、甲状腺癌、卵巢癌等肿瘤的侵袭和转移Wnt/-catenin 信号通路在胰腺癌发生和发展中的作用机制 (1)Wnt/-catenin 信号通路对胰腺癌细胞增殖的作用机制-catenin是Wnt通路的调解中心，胞
3、质中的catenin与TCF / LEF结合后进入细胞核成为转录激活剂，最终激活Wnt靶基因，如C-Myc、细胞周期蛋白D1（CyclinD1)、环氧合酶-2（COX-2）、c-Jun及纤连蛋白(FN)等。CMyc是一种常见的原癌基因，可使细胞无限增殖获永生化功能,是调控细胞周期的主要基因，与多种肿瘤发生发展有关。CMyc表达的变化与细胞的增殖及分化状态有关，其表达产物在调节细胞生长、分化或恶性转化中发挥作用。Cyc1inDl基因又称PARDI，是Gl期细胞增殖信号的关键蛋白，是细胞周期素之一。CyclinD1能与细胞周期蛋白激酶(CDK4）结合激活成CDK4一CyclinD1复合物，与多种蛋
4、白协同作用促进细胞由G1期向s期的过渡。Schuuring等研究表明CyclinD1扩增和蛋白表达在多种组织的癌变早期就已出现，且与肿瘤的浸润生长、淋巴转移及预后差有关。COX-2能激活环磷酸腺苷（cAMP）途径诱导肿瘤血管生成，并通过抑制机体免疫系统和改变肿瘤周围微环境而利于肿瘤的浸润转移,其代谢产物前列腺素E2（PGE2）能够刺激细胞增殖抑制凋亡。另外，COX2高表达促使慢性炎症部位形成癌前微环境（PCM)，其具有类似肿瘤微环境（CM)的生物特性可以促使慢性炎症向肿瘤转变.（2）Wnt/-catenin 信号通路对胰腺癌细胞浸润迁移的作用机制Wnt2是循环肿瘤细胞(CTC）的候选基因，能够
5、促进胰腺癌细胞的迁移，在人体中胰腺癌非贴壁肿瘤干细胞的形成与多种Wnt基因的上调有关。对galectin-3进行转染使 -catenin下调后，胰腺癌细胞的迁移和侵袭能力都受到抑制。胰腺癌细胞与周围基质环境之间的相互作用中也出现Wnt信号通路的激活。有研究表明位于上皮组织的Ecad与catenin结合减少的胰腺癌患者往预后较差.Krebs yon den Lundgen-6/Mucin 1敲除后，Ecad 和E-cad/catenin 复合体的表达都增加, 但核中的catenin， cyclin D1和c-myc的表达都减少，导致胰腺癌细胞的增殖减缓、凋亡增多和侵袭能力下降。定位在细胞膜上的
6、-catenin受到E-cad的控制以维持细胞与细胞的粘附。在正常成体细胞中，胞质内的 -catenin大部分与E-cad及-连环蛋白(-catenin）结合形成复合体参与细胞骨架的调节,维持同型细胞的黏附，保证上皮的完整性，防止细胞转移，少部分游离的 -catenin在胞质内被降解复合体磷酸化后由泛素蛋白酶体识别并降解，保持胞内 catenin血低水平状态。Wnt通路激活后-catenin即与Ecad分离，使 catenin由细胞膜解离而进入胞质和胞核,导致Ecad介导的细胞黏附连接作用丧失，使肿瘤细胞脱落、分散和移动，从而形成转移和浸润.2、简述DNA损伤检控点信号传导的一般途径，根据周期
7、时相分为哪几类？并利用DNA损伤检控点原理说明肿瘤发生的分子机制。 答：转导途径包括感受器（如ATM、ATR等）、转导因子（如Chk1、Chk2等）和效应器（如Cdc25A、Cdc25C、p21等）。感受器负责检测DNA结构的异常并启动检控点信号,转导因子进一步将信号转导给相应的效应器，效应器则引发这个路径上的生物学效应，引起细胞周期阻滞。分三类：（1)G1期DNA损伤检控点：在进入下一个有丝分裂细胞周期之前将带有损伤的细胞阻滞在限制点；（2）S期DNA损伤检控点:当细胞内出现损伤时能够使DNA合成速度减慢或停止；（3)G2期DNA损伤检控点：功能是阻止带有DNA损伤的细胞进入有丝分裂期，阻滞
8、在M期之前,为损伤修复提供足够的时间.机制:其主要在G1期和G2期发挥作用，G1期DNA损伤检测点关键分子有p53、Rb等，当DNA发生损伤严重时，p53等缺失细胞会停止DNA损伤修复，而细胞周期还进行,或者CdclinD上调加速细胞周期，使细胞逃避检测点，这都导致肿瘤发生；G2期检测途径主要是抑制Cdc2活性使细胞阻滞在G2期，且p53是其阻滞关键，p53及14-33蛋白缺失引起G2期检测点缺陷使细胞过早进入有丝分裂而导致肿瘤发生.4、简述血管生成与肿瘤的关系。肿瘤血管生成是一个极其复杂的过程，一般包括血管内皮基质降解、内皮细胞移行、内皮细胞增殖、内皮细胞管道化分支形成血管环和形成新的基底膜
9、等步骤。肿瘤血管生成的发生一方面是由于肿瘤细胞释放血管生成因子激活血管内皮细胞，促进内皮细胞的增殖和迁移，另外一方面也是因为内皮细胞旁分泌某些血管生长因子刺激肿瘤细胞的生长。肿瘤细胞和内皮细胞的相互作用自始至终贯穿于肿瘤血管生成的全过程。通常，肿瘤新生毛细血管是在原有的血管基础上延伸扩展而形成的。这些新生血管为不断浸润生长的原发肿瘤提供营养，反过来，肿瘤细胞在生长过程中又分泌多种物质以加速肿瘤新生毛细血管的形成。在血管生成因子和趋化因子的作用下，血管内皮细胞分泌尿激酶型纤溶酶原激活物和抑制因子等蛋白酶,并穿过血管下基质膜向肿瘤组织迁移，肿瘤细胞也可以通过这些蛋白酶向相反的方向运动从而使肿瘤细胞
10、更易于发生浸润转移。由于肿瘤组织这种新生血管结构及功能异常，且血管基质不完善，这种微血管容易发生渗漏，因此肿瘤细胞不需经过复杂的侵袭过程而直接穿透到血管内进入血流并在远隔部位形成转移。良性肿瘤血管生成稀少，血管生长缓慢；而大多数恶性肿瘤的血管生成密集且生长迅速。因此，血管生成在肿瘤的发展转移过程中起到重要作用，抑制这一过程将能明显阻止肿瘤组织的发展和扩散转移.5、谈谈对肿瘤的认识及其治疗策略对肿瘤的认识： 1肿瘤是由机体细胞而来的,不是外来的 2 肿瘤是一组细胞在多种外因包括物理性、化学性和生物性长期作用下发生了的质的变化,从而具有了异常过度活跃增值的特性。这种增值既不符合生理的要求，也不受正
11、常调控机制的控制。 3 在肿瘤的形成中，内因也很重要.目前已经证实的有遗传、营养和内分泌失调、细胞免疫缺损和长期过度应激反应如精神紧张和其他不良刺激等。通过长期内、外因的作用下细胞发生一定变化，表现为难以治愈的炎性反应、增生或过度增生。一般在这些癌前病变时期在一定程度上是可逆的。但如果已经恶变，虽可有一定阶段性，一般是不可逆的.分子生物学研究正在阐明这种失控的原因。 目前，临床肿瘤学正处于一个重大变革时期。问题是以上可能的内因，包括营养不灵、免疫低下、抑癌基因的变异、遗传缺陷和内分泌失调等等，是不是就是人们讨论的易感性？我们十分迫切想知道究竟哪些因素损伤了患者的抑癌基因？这些基因如何相互作用的
12、？但总的来说知道的还太少。 4 我们可以将癌症的病因和发展归纳，肿瘤可以说是正常细胞长期在很多外因和内因作用下发生了基因调控的质变，导致过度增值的后果。为了防治,我们可以将肿瘤的发生发展分为以下5个阶段：癌前阶段 细胞已发生一定改变,但仍然不是癌，可以双向发展；原位癌，细胞刚刚发生恶变（例如上皮层);浸润癌，细胞以由发生的部位向深处浸润；局部或区域性淋巴结转移，细胞由发生的组织沿淋巴管转移到淋巴结；远处播散,指肿瘤细胞随血流转移到远处器官。5 在临床上由于不同病期，我们可以在同一患者看到原发肿瘤、区域性淋巴结转移、远处播散的表现。还有时可以看到某些癌前病变和一些非特异性表现。 6 在细胞水平上
13、我们可以看到各种免疫细胞如巨噬细胞、T淋巴细胞、自然杀伤细胞功能的失调；在分子水平上我们又可以看到控制基因或称抑癌基因（如p53、p16）的丢失.治疗策略：一般情况下，早中期局部性的肿瘤，可用手术摘除或放疗、化疗，争取尽快消除或控制局部原发病灶，避免拖延时间，减少癌肿转移或扩散的可能,实现“急则治标”的办法；同时，还需使用中药调理机体平衡,补虚扶正，提高机体抗病功能,清除残留癌毒和根除病因，争取得到治本的医疗效果。 化疗，是用化学药物对癌细胞进行杀伤的疗法。其特点是药力猛，可杀伤癌细胞，见效快。但由于选择性差,在杀伤癌细胞的同时，对正常细胞也有杀伤,副作用大。此法适用于癌症早期而体质较好的患者
14、。治疗中所引起的副作用，还需用其它药物进行矫治或辅助治疗. 放疗，是用放射线杀伤局部癌细胞的疗法，适宜于局部肿瘤患者。此法对癌症早期效果较好，不足之处是副作用大，无法清除病根。 手术，即切除局部肿瘤,适宜于早期无转移、肿瘤单一的患者。此法优点是能最快地切除癌肿原发病灶，对癌症早期效果较好。但手术只能切除可见肿瘤，对分散的、不可见的癌细胞无法消除，不能根除病因，不适宜于晚期和年老体弱的患者。中医药治疗,是按中医药理论运用中药治疗。一般有内服外贴或内外结合等方法，适宜于癌症治疗的全过程.此法特点是辩证施治，攻补兼施,标本兼治，局部和整体配合用药，药效平稳持久，既能杀伤癌细胞，又能增强机体免疫功能和
15、调整机体的阴阳失衡，并对化疗、放疗所引起的副作用有很好的矫正效果。生物治疗，是近年来随着科学技术的发展而发展起来的一种全新肿瘤治疗策略，成为肿瘤治疗的第四大手段。它是应用生物制剂来调节机体自身的生物学反应，通过调动肿瘤患者的免疫防御机能，从而抑制或消除肿瘤的一类治疗方法。它通过调节人体自身的免疫功能而达到抑制肿瘤的目的,具有高效、无毒、靶向性的特点。6、谈谈你对肿瘤靶向治疗的认识。肿瘤治疗的新希望:近年来,随着分子生物学技术的进展以及对恶性肿瘤发生和发展分子机制的深入研究，靶向治疗成为外科手术、放射治疗和药物化疗三大治疗手段之外的又一重要的治疗方法和研究热点分子靶向治疗有“高选择性”： 尽管同样属于内科治疗，但分子靶向治疗与化学治疗却存在很大差异。化疗主要通过抑制肿瘤细胞的迅速增殖起到抗肿瘤作用，也就是通常所说的“细胞毒”作用。但是，化疗在杀伤肿瘤细胞的同时也杀死了正常细胞，特别是造血细胞、生发细胞、肠黏膜细胞等，这也正是化疗会产生脱发、恶心、血细胞计数下降等各种不良反应的原因,严重的甚至会无法继续治疗或危及患者的生命。 分子靶向治疗是在肿瘤分子生物学
