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1、(四) 含氧化合物的氧化含氧化合物的氧化主要是醚类药物在微粒体混合功能酶的催化下，进行氧化O脱烷基化反应。其O脱烷基化 反应的机制和N脱烷基化的机制一样，首先在氧原子的a 碳原子上进行 氧化羟基化反应，然后CO键断裂，脱烃基生成醇或酚，以及羰基化合物。OHRO CFfeff ROCHRT R0CHR1 一RQH + RCHO药物分子中醚的基团大部分是芳香醚，如可待因，维拉帕米，多巴胺，非那西汀等。如 镇咳药可待因(Codeine，3 49a)经氧化代谢O 脱甲基后生成吗啡(3 49b)、非甾体抗炎药 吲哚美辛(Indomethacin ， 3 50a)经氧化代谢后生成O 脱甲基化合物(3 50
2、b)。O脱烷基化反应的速度和烷基链长度及分支有关。链越长，分支越多，O脱烷基化速度越慢。较长的碳链还会发生3和3 1氧化。有些药物分子中含有一个以上醚基，在这种情况下，通常 只有一个醚基发生氧化O脱烷基化反应。代谢的结果和立体效应、电子效应及环上的取代基有关。 如血压维持药物甲氧明(Methoxamine， 3一5la)，在狗的体内会区域选择性地代谢生成2 O一脱甲基化产物 (351b) 。(五) 含硫化合物的氧化含硫原子的药物相比含氮、氧原子的药物少。这些药物主要经历三个氧化代谢反应，即氧化S 脱烷基，氧化脱硫和S的氧化。1. S脱烷基芳香或脂肪族硫醚通常在CYP450酶系的作用下，经氧化S
3、脱烷基生成巯基和羰基化合物。 如抗肿瘤活性的药物 6甲巯嘌呤 (6Methylmercaptopurine ， 354)经氧化代谢脱 6甲基得巯 嘌吟(Mercap to purine ， 355)。2氧化脱硫氧化脱硫反应主要是指含碳硫双键 (C=S) 和磷硫双键 (P=S) 的化合物经氧化代谢后生成碳 氧双键(C=0)和磷一氧双键(P=O)。硫羰基化合物是单加氧酶的作用底物，经单加氧酶氧化后生成S单氧化物，进一步转化生成S双氧化物，这些S氧化物不稳定。S单氧化物很容易脱硫生成羰基化合物，通常见于硫代酰 胺和硫脲的代谢。 如硫喷妥 (Thiopental , 356a) ,经氧化脱硫生成戊巴比
4、妥 (Pentabarbital 3 56b) 。sue*- R-CO-R(3-5fla) X-SS双氧化物比较活泼，能迅速地和生物大分子中亲核性部分反应而产生毒性。含磷硫双键的药物氧化脱硫原理和含碳硫双键的药物一样。3. S 氧化反应硫醚类药物除发生氧化脱S烷基代谢外，还会在黄素单加氧酶或CYP 450酶的作用下, 氧化生成亚砜，亚砜还会被进一步氧化生成砜。RSFT* RSOR* J* RSQzR(Albendazole, 3一 59)和非甾体抗炎药硫茚破罚(Sulindac , 3一 61)经氧化如抗精神失常药硫利哒嗪(Thioridazine , 3 57),经氧化代谢后生成亚砜化合物美
5、索哒 嗪(Mesoridazine , 3 58),其抗精神失常活性比(3 57)高一倍。其它如驱虫药阿苯哒唑代谢，分别生成亚砜化合物(360)和(362)，其生物活性均比氧化代谢前提高。硫茚酸实际上是亚砜药物免疫抑制剂(Oxisuran, 363)经代谢生成相应的砜化合物(364)。(3-03)(3Y4)(六) 醇和醛的氧化含醇羟基的药物在体内醇脱氢酶的催化下， 脱氢氧化得到相应的羰基化合物。 大部分伯醇在体 内很容易被氧化生成醛，但醛不稳定，在体内醛脱氢酶等酶的催化下进一步氧化生成羧酸；仲醇中 的一部分可被氧化生成酮，也有不少仲醇不经氧化而和叔醇一样经结合反应后直接排出体外。乙醇的氧化是体
6、内代谢的主要途径。 乙醇在体内经氧化生成乙醛和乙酸， 乙酸是乙醇体内代谢 的最终产物，并以此形式排出体外。但是，在体内代谢生成的乙醛，当大量积聚时，会和体内蛋白 质等生物大分子反应生成加成物，而减弱酶及蛋白质的功能，引起细胞毒性；此外，还会引起肝脏 毒性及细胞膜的脂质过氧化。大量接触甲醇会通过皮肤及呼吸道进人体内。 甲醇的代谢速度比乙醇慢， 使其在体内滞留时间 较长。甲醇进人体内后，被代谢生成甲酸，几乎检测不到血中甲醛的存在。甲酸的大量聚集，因肝 脏内的酶系统难以使其很快分解成二氧化碳，而导致酸中毒及视神经损伤，使眼睛失明。催化伯醇氧化生成醛的醇脱氢酶是双功能酶， 既能催化伯醇氧化生成醛， 也
7、会催化醛 还原生成 醇。该反应的平衡和pH有关，在较高pH(pHlO)条件下有利于醇的氧化；在较低pH(-pH7)条件下有 利于醛的还原。在生理pH的条件应有利于醛的还原。但是，由醛氧化生成羧酸是一个降低能量的过 程，因此，在体内的醛几乎全部氧化生成羧酸，仅有很少一部分醛被还原生成醇。RCHjOH + NAD* * RCHO + NAW +COOH(3-65a) R=CHj在实际中，几乎没有含醛基的药物。只有伯醇和伯胺经代谢后生成醛，成为药物产生毒性的根源。处于苄位的甲基也可经氧化生成醇、醛和羧酸。如非甾体抗炎药甲灭酸，(Mefenamicacid， 3一65a) 经代谢生成相应的羧酸代谢物
8、(365b)。还原反应氧化反应是药物代谢的主要途径， 但还原反应在药物代谢中也起着非常重要的作用。尤其是 含羰基、硝基、偶氮基的药物，经代谢生成相应的羟基和氨基化合物，由于这些代谢物的极性增 加，有助于第II相的轭合反应进行，而排出体外。体内还原代谢反应的主要类型见表 32。(一)羰基的还原在“醇的氧化” 中提及， 观察到醛的氧化在体内几乎很少。 酮羰基是药物结构中常见的基团， 通常在体内经酮还原酶的作用生成仲醇。 脂肪族和芳香族不对称酮羰基在酶的催化下，立体专一 性还原生成一个手性羟基，主要是S构型，即使有其它手性中心存在亦是如此。如降血糖药醋磺己脲(Acetohexamide ， 3一66
9、)经代谢后以生成S一一代谢物为主；镇痛药S一(+) 美沙酮 (Methadone，367)经代谢后生成 3S，6S a (-)美沙醇。OSOjNH-C-NISCNHC-NH一(3-66)、処叫对于具有手性的酮类药物，还原酶不仅具有立体专一性的还原能力，而且在立体异构体之间还原还有立体选择性作用。如抗凝血药华法林(Warfarin，368)有一手性中心，还原反应主要是R(+) 异构体，而 S(-) 异构体的还原需在较高浓度时才能进行。 R(+) 异构体经还原后生 成(R，S)华法林醇，而S (-)异构体经还原后生成4:1的(S，S)醇和(S，R)醇。当华法林 以消旋物服用时，引起代谢上的差异。因
10、此，有不少手性药物需以纯立体异构体的形式服用。这种酶代谢的立体专一性，在不同种属之间亦有差异。如非成瘾性阿片类药物拮抗剂纳洛酮(3-66)(3 巧日)(Naltrexone，369)，在鸡体内代谢生成6a 醇，在人体和兔体内代谢生成60 醇。a ,0 不饱和酮在体内代谢还原后得到饱和醇， 即发生碳碳双键的还原和羰基还原。 如计划生育用药炔诺酮(Norethindrone ， 3一70a)和甲基炔诺酮(Norgestrel ， 3一70b)，在妇 女体中经代谢还原后分别生成50 一H30，170 二醇，(37la)和50 一H3a，170 二醇(371b)。 4双键还原得到50 构型，而3酮羰基
11、分别得到30和3a羟基的异构体。(二)硝基的还原3-71 b)角Rs=K RaOH(3-70bJ R=C2H5芳香族硝基在代谢还原过程中，在 CYP 450 酶系消化道细菌硝基还原酶等酶的催化下，还原 生成芳香氨基。还原是一个多步骤过程，其间经历亚硝基、羟胺等中间步骤。其硝基还原成亚硝基是厌氧过程，氧气的存在会抑制还原反应。R-NO；R-NQ/RNO e6 厶Q?.还原得到的羟胺毒性大，可致癌和产生细胞毒。H+&R-NHOH养*丸忡内NHOHN硝基苯长期使用会引起正铁血红蛋白症，也是由还原中得到苯基羟胺所致。抗惊厥药氯硝西泮(Clonazapam， 3一72a)经还原后生成相应的胺(3一72b
12、)。在某些情况中，硝基 的还原代谢无法观察到，因为生成的还原产物不稳定极易被氧化回到原有的硝基化合物。如抗虫药尼立达唑(Niridazole，373a)经还原生成羟胺化合物(373b)，但(373b)在空气极易氧化成为 (373a)。(3-7?a) R=NO；(3-Z3a) R-NOZ硝基咲喃类的抗菌药物呋喃西林(Nitrofurazone ， 3一74)在还原中得到5-羟氨基衍生 物和5-氨基衍生物，后者不稳定，会引起咲喃环开环，生成(3 75)而失效。三)偶氮基的还原偶氮基的还原在很多方面和硝基还原相似，该反应也是在CYP-450酶系、NADPH-CYP-450还原酶及消化道某些细菌的还原
13、酶的催化下进行的。 氧的存在通常也会抑制还原反应的进行。 还原中， 偶氮键先还原生成氢化偶氮键，最后断裂形成二个氨基。ArArN-N-Ar AiWH-NHArAiW +O2-6例如，抗溃疡性结肠炎药物柳氮磺吡啶(Sulfasalazine ，3 一 76)在肠中被肠道中细菌还 原生成磺胺吡啶(Sulfapyridine ， 3一77)和 5一氨基水杨酸(5一aminosalicylic acid ,3 一 78) 。(四)其它基团的还原N-氧化物(3，二硫化合物(380)，亚砜(如二甲亚砜，381)，双键，醌等，都可以被还原 成相应的叔胺、硫醇、硫醚等。三、脱卤素反应在日常生活中，许多药物和化
14、学工业品是含卤素的烃类，如全身麻醉药、增塑剂、杀虫剂、 除害剂、阻燃剂及化学溶剂等，这些卤代烃在体内经历了各种不同的生物代谢过程。在体内一部分卤代烃和谷胱甘肽或硫醚氨酸形成结合物代谢排出体外，其余的在体内经氧化 脱卤素反应和还原脱卤素反应进行代谢。在代谢过程中，卤代烃生成一些活性的中间体，会和一 些组织蛋白质分子反应，产生毒性。氧化脱卤素反应是许多卤代烃的常见的代谢途径。CYP 450酶系催化氧化卤代烃生成过渡态的偕卤醇，然后，再消除卤氢酸得到羰基化合物(醛、酮、酰卤和羰酰卤化物 )。这一反应需要被代谢的分子中至少有一个卤素和一个a氢原子。偕三卤代烃，如氯仿，比相应的偕二卤代烃及单卤代烃更容易
15、被氧化代谢，生成活性更强的酰氯或羰酰氯中间体，或水解生成无毒的碳酸和氯 离子；或和组织中蛋白质分子反应，产生毒性。 抗生素氯霉素 (Chloramphenicol ， 382) 中的二H-S2)rum甩H-CHaOHVP倩白/a还原脱卤素反应主蛋白质 I -CO中，经单电子转移还原得到自由基负离子，然后，脱去一个卤素，生成自由基。该自由基可以从体内得到一个质子得到还原产物；或接受一个电子 形成碳负离子，可以转变为卡宾或烯烃；或和氧分子反应生成过氧自由基。p CHCCCU 皿 叫 CUE 述 Q,C _工 ：G伽Q3C00 如吸入性全身麻醉药氟烷（Halothane，384）在还原性脱卤反应中先生成自由基负离子，再脱去 溴生成自由基（385）。（385）或得到电子再发生B 消除反应生成烯烃（386）；或得到质子生成还
