《风险管理指南》由会员分享，可在线阅读，更多相关《风险管理指南（47页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、目录1.目的32.范畴33.有关文献34.定义及缩略语35.职责36.指南37.安全事项38.变更历史49.回忆历史410.附录41. 目的 本指南的目的是实行应用ISPE的Risk-MaPP (Risk-Based manufacture of Pharmaceutical Products) Baseline指南，该指南描述了一种管理评估交叉污染风险的科学措施。合用于下述状况，l 新的设施和设备的筹建l 已存在的设施和设备的整治l 产品转移到其她设施或设备上l 生产外包其目的是辨认产品交叉污染的风险级别并采用恰当措施保证产品质量和人员安全。要完毕上述目的，必须按照下述重要环节操作：1 遵循
2、逻辑图表（图2和图4）制定合用决策和控制点。2 评估并记录交叉污染的风险点和制定相应措施。3 测试并/或监测控制点。本指南会具体描述具体操作环节。2.范畴 本指南合用于产品的整个生命周期，从原料药（涉及中间体）到制粒压片以及成品。在这整个过程中都应保证产品（商业产品、临床产品和研发产品）没有交叉污染。本文献着重于GMP规定的贯彻。此外，也明确了GMP和职业卫生（IH）方面的区别，以及对于生产过程中直接接触人员的控制措施。本指南所遵循的原则也合用于承包商和供应商的选择及平常评估。3.有关文献3-G34-X-M Risk-Based Approach to managing Cross-Conta
3、mination in Multi-Product Facilities4. 定义及缩略语 本文献中所使用的术语均出自于术语表。下述所列为理解本文献核心的术语条目。4.1 全球定义（术语表）下述所列的条目均可在全球术语表中查询得到：4.1.1 API（活性成分）4.1.2 Acceptable Daily Exposure (ADE) 日容许暴露量4.1.3 Beta-Lactams -内酰胺4.1.4 Cleaning Validation清洁验证4.1.5 Closed Process 密闭式加工4.1.6 Containment 防护4.1.7 Equipment 设备4.1.8 Fac
4、ility 设施4.1.9 GMP 药物生产质量管理规范4.1.10 Harm 伤害4.1.11 Hazard 危害4.1.12 Local Exhaust/Extract System 局部排风/排风系统4.1.13 Occupational Exposure Limit (OEL) 职业暴露极限4.1.14 Occupational (Industrial) Hygiene职业（行业）卫生4.1.15 Risk Assessment 风险评估4.1.16 Sensitiser 致敏物4.1.17 Toxicity 毒性4.2 本文特定术语4.2.1 Risk 风险由危害（或者多种危害结合）
5、所引起的严重潜在后果的总和，以及这些后果能被辨认的也许性。5.职责5.1 生产和药物研发工厂，涉及QA本地管理的职责是辨认产品交叉污染的风险能并制定相应的本地流程进行解决。5.2 全球外部资源开发部（GES）GES的职责是保证外部供应商能恰当完毕本指南的指引原则。5.3 工程部工程部的职责是辨认在设施设备供应、设计和正常维护过程中的风险并采用措施减少损失。5.4 研发部/药物安所有/毒理鉴定部/职业卫生部这些专业部门中的专家应在风险评估过程中予以指引意见，提供专业建议，如确立产品交叉污染的极限值和人员的暴露时间。譬如，由全球安全评估部门（GSA）提供清洁验证的专业知识；职业毒理学家（Occ T
6、ox.）应负责设定OEL值。6.指南 6.1 背景随着产品系列的增长，需要更大范畴的活性原料物质，其中某些也许为高危害物质。这规定清晰的辨认和理解危害，关注如何解决有关的交叉污染风险，并有效控制对病人以及暴露的工作人员的潜在危险。影响工厂（现存或新工厂）决定的核心因素有：l 产品组合（危害和风险）l 生产工艺l 设施约束l 设备性能（防护/清洁度/维护）本指南描述了如何辨认多种产品与否能在同一设施上生产的评估手段。该指引原则合用于既有设施的翻新或新设施的开发，同步也合用于新产品的引进和既有产品转移至另一种工厂或设备上。目前设施的设计和管理方略是倾向于使用灵活的，多产品合用的设施来完毕产品的开发
7、和生产。因此，决策并须考虑和平衡GMP/法规和职业卫生的规定，提出符合成本效益的解决方案。本指南中由ISPE药物生产风险基本指引意见提出的原则应按既有的GMP风险管理系统措施完毕，具体描述可参见全球指南1-G35-(current version)-X，质量和法规领域中的风险管理。风险管理流程（ICH Q9） 风险管理框架的类似项 风险管理工具风险控制风险回忆风险下降风险可接受度回忆事宜风险管理流程的产出/成果风险评估风险辨认风险分析风险评估风险管理流程初始风险交流不可接受的理解辨认评估管理回忆图1. 质量风险管理流成的基本框架6.2 措施学从GMP和职业卫生两方面评估风险时，需要一种清晰有效
8、的措施。该措施也在科学定义基本原则，制定恰当的管理风险决策中起着重要作用。平衡GMP和职业卫生两者间的需求也是十分重要的，可以保证充足管理对产品和工作人员的所有风险。本指南提供一种逻辑图表（有关文献请查阅附录8），该图表描述了控制措施和制定决策的途径。图表左侧关注GMP需求（见图2），图表右侧则关注职业卫生（见图4）。逻辑图表中的问题/决策点会在下述章节中具体论述。否否否否能否通过使用专用设备或单元在多产品设施上生产选择只能在单产品工厂生产能在多产品工厂生产，无限制某阶段使用一次性设备某阶段使用专用设备专用单元（多产品工厂）能否引入或修改流程/控制或设计因素以在某些阶段避免混药？能否通过修改或
9、流程将机械转移在某些阶段控制到安全的预定水平？能否通过修改或流程将空气转移在某些阶段控制到安全的预定水平？能否隔离受污染设备以避免工厂其她部分受到交叉污染？是是是是否否否否能否达到某些阶段的清洁原则？能否引入或修改流程/控制或设计因素以避免混药？能否通过修改或流程将机械转移控制到安全的预定水平？能否通过修改或流程将空气转移控制到安全的预定水平？是是是是否否否否获得接受原则（ADE，清洁等）一般毒理/临床数据能否进行清洁以达到规定原则？与否有流程、控制和工厂设计以避免混药？与否将机械转移控制到了安全的预定水平？与否将空气转移控制到安全的预定水平？有需要专用设施解决产品的特殊规定吗？是否是是是是图
10、2. GMP关注点的逻辑图为了能在投资项目和评估/验证时间线上更好的应用该图表，特别是在遵从国际流程（3-P7-(现版本)-MO 生产基地，工厂、设备和系统的评估）的有关工厂，可以以图3为例。在项目的初期 调节阶段，收集产品和工艺信息后，可采用逻辑图进行第一次的高水平评估。在概念设计阶段，产品范畴、清洁制约、设计、厂房布局和设备选择均需考虑交叉污染，辨认出需进一步研究的问题。之后，需要完毕更多细节化的质量风险评估，在验证之前必须要建立最后的设计和控制措施。交叉污染风险的可接受范畴会在清洁验证和其她引入控制（针对混药、机械转移和空气转移）的测试中确认完毕。与质量风险评估平行的尚有SHE(涉及IH
11、)的风险评估和文献化。初始执行筹划关闭调节项目管理框架控制点验证测试根据设计的质量风险评估工具进行风险评估内容呈列问题辨认Risk-MaPP逻辑图Risk-MaPP交叉污染开展SHE筹划回忆/更新SHE的风险评估开展SHE风险评估拟定SHE措施SHE基准SHE危害分析SHE验证/ 资格验证筹划VMP验证方略清洁验证PVPQOQIQQPDQCIA供应商审计PIAPURS项目记录数据如：建筑建设细节设计基本设计概念设计流程程序信息项目产品文献TOR初级TOR图3. PMF/工程项目模型和交叉污染GMP风险评估活动的关系一旦GMP和IH风险评估结束(如果事实上它们并没有使用相似工具同步进行)，推荐对
12、这两个风险评估进行对比和回忆，保证已解决任何冲突和/或制定额外的风险避免、减少措施。例如，在空气流动方向上，GMP和IH也许会有冲突。典型的例子是，从GMP角度，为了避免污染进入生产区域，此区域需为正压；从IH角度，为了保持产品外溢，此区域需为负压。最后的设计和控制途径需要逐渐达到一致，并平衡GMP和IH的规定。6.2.1 一般毒理和临床数据GMP和IH的原则均来源于一般毒理和临床数据。需用科学的措施管理风险，清晰的方略评估潜在暴露风险。尽管两者的原则均来源于一般毒理和临床数据，但运用这些数据设定接受极限和控制方略的措施却不一致。理解这些不同之处是十分必要的，同步也应理解混淆两者的也许后果。有
13、关目的群体(产品/工人)与暴露途径的核心区别见表1。表1. GMP和IH不同侧重点的概述观点质量(cGMP)职业卫生(IH)谁/什么被暴露产品工人进入途径产品交叉污染(通过沉降的粉尘或残留的产品X进入/接触产品Y)；患者摄取，IV(通过预期的给药途径)呼吸道；皮肤；粘膜；食道重要暴露机制残留(清洁不到位)；混药(错误的原料)；机械转移(残留从一种物体转移到另一种)；空气转移(空气中的粉尘、产品或设备接触)吸入(沉降的粉尘可再次扬起并被吸入)；皮肤吸取(接触，通过伤口)；粘膜(被污染的工人接触粘膜)；食道摄取风险评估的基本原则清洁极限；日容许暴露量(ADE)职业暴露极限(OEL)6.2.2有需要
14、专用设施解决产品的特殊规定吗？这是逻辑图中GMP章节的第一种问题，见图2。GMP法规可强制规定一种独立的厂房来解决一种特殊的化合物。-内酰胺类的抗生素便是其中的典例，全球多种GMPsEU 5.19(a)章节，EU GMP II部分 4.4章节，US211.42(d)章节均规定有独立的厂房进行此类化合物的生产、解决和包装。国际指南 3-G21-(现版)-M，-内酰胺类的抗生素控制，亦有相似描述。可以自定义不可接受的风险的级别，归入需使用专用设施的额外范畴。涉及GMP法规内不强行规定要在独立的厂房进行解决的物质，而对于这些物质的认知确认其潜在的交叉污染的风险远远超过其在多产品厂房进行解决所获得的利益。其她商业因素也可以促成使用单一厂房生产某种特殊产品。GMP侧重点不是选择专
