可治性罕见病

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1、可治性罕见病肌酸缺乏综合征一、疾病概述肌酸缺乏综合征(creatine deficiency syndrome, CDS)又称脑肌酸缺乏综合征, 是一组由肌酸合成和转运障碍导致脑肌酸缺乏引起的先天性遗传代谢病。包括3 种疾病：其中肌酸合成障碍分为胍基乙酸甲基转移酶(guanidinoacetate methyltransferase, GAMT)缺陷和 L-精氨酸:甘氨酸脒基转移酶(L-arginine: glycine amidinotransferase, AGAT)缺陷均为常染色体隐性遗传1,2；及X-连锁隐性遗传 由SLC6A8基因突变所致的肌酸转运(creatine transpor

2、ter， CRTR)缺陷。肌酸 (creatine)是一种自然存在于脊椎动物体内的含氮有机酸，为神经组织和肌肉提供 能量。肌酸的合成通过两个酶促反应完成：精氨酸在AGAT催化下转脒基给甘 氨酸生成胍基乙酸；胍基乙酸和S-腺苷-L-甲硫氨在GAMT催化下生成肌酸和 S-腺苷高半胱氨酸。肾脏和胰腺中AGAT活性较高,肝脏中GAMT酶活性较高， 肌酸通过血液运输到达各组织器官被利用,主要是脑和肌肉。肌酸到达脑和肌肉 后，由钠和氯依赖牲肌酸转运体(CRTR)介导进入细胞，细胞内部分肌酸在肌酸 激酶(CK)催化下逆转化为磷酸肌酸，同时产生能量。另一部分肌酸和磷酸肌酸再 通过非酶促反应转化为肌酐，主要通过

3、尿液排泄。二、临床特征CDS 临床表现为精神发育迟滞、语言发育迟缓和癫痫。患者发育迟滞程度轻重不等，以合并多动和孤独症为特征，运动障碍以锥体外系为主要表现。分3 型：1、GAMT 缺陷4-6已报道100余例患者。起病年龄3-6个月至3年。在一个对80例患者的综 述中指出GMAT缺陷最常表现为智力低下和癫痫。几乎所有的患者均可出现智 力低下及不同程度的语言表达障碍。约78%患者有癫痫发作，发作形式为肌阵挛， 全面强直阵挛，点头及失张力发作。 30%出现运动障碍以锥体外系症状为主要表 现，约 60%表现为严重的智力低下，难治性癫痫和运动障碍。也有少数临床表现 类似Leigh样综合征和线粒体病，以及

4、迟发型折刀样肌强直和肌张力异常运动障 碍的报道。2、AGAT 缺陷7,8至2013年，诊断了 7个家系的14例患者。与GAMT缺陷相似，最常见的 临床表现为轻中度的智力低下。 67%出现肌无力和肌张力低下。仅 9%出现癫痫 发作。也有语言发育延迟及出现孤独症行为的报道。尚无运动障碍的报道。3、 CRCT 缺陷9-12是CDS最常见的病因，约占CDS的56%。发病年龄从166岁不等。受 累的男性表现为智力低下、语言落后、癫痫及运动障碍。 59%患者出现癫痫，出 现年龄 121 岁不等，包括从偶发、药物敏感性癫痫到频发全面强直阵挛性癫痫 和额叶癫痫，极少数为难治性癫痫。约 20%患者出现宽基底步态

5、、肌张力不全及 舞蹈手足徐动症。 85%患者出现行为异常，如注意力缺陷多动障碍 (55%)，孤独 症样表现(41%)。除神经系统表现外，也可出现外貌畸形，胃及十二指肠溃疡、 肝炎及便秘等胃肠道症状，轻度的心脏扩大、期前收缩及长QT综合征等心脏问 题。三、诊断肌酸缺乏综合征的典型特点就是脑磁共振波谱(1H-MRS)发现肌酸缺乏 13。CDS的诊断依靠：尿、脑脊液和血中胍基乙酸(GAA)、肌酸和肌酐的测 定(见表1和表2) 14,18； 对GAMT，AGAT和SLC6A8 3个基因进行突变检 测；培养的成纤维细胞和淋巴细胞GAMT酶活性测定或皮肤成纤维细胞肌酸 摄取试验。四、鉴别诊断继发的脑肌酸缺

6、乏症见于精氨酸代琥珀酸水解酶缺陷、精氨酸代琥珀酸合 成酶缺陷(瓜氨酸血症I型)、鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺陷和口(1)一二氢吡咯-5- 羧化合成酶缺陷。反复出现的高氨血症，酶活性及基因分析，且尿、血和脑脊液 中胍基乙酸正常。脑脊液和尿症肌酸肌酐比值正常，有助于鉴别。五、治疗在病因基础之上，对症治疗试肌酸缺乏综合征的核心。对症治疗包括： 语 言及运动康复治疗；行为治疗；抗癫痫治疗等。病因治疗根据缺陷不同分为：1、GAMT 缺陷治疗补充一水肌酸和鸟氨酸并限制精氨酸的摄入，通过竞争性抑制 AGAT 酶的 活性而减少神经系统因胍基乙酸(GAA)聚集所致的神经毒性，约70%患者可恢复 正常io-2i。常用肌

7、酸为400800 mg/(kgd),分36次口服14,1刃。单独应用可解 除锥体外系症状，显著改善癫痫发作。补充鸟氨酸的方法与一水肌酸相同也为 400800mg/(kgd),分36次口服。限制精氨酸在1525mg/(kgd)摄入量, 相当于每天摄人蛋白质0.40.7 g/(kgd)21。另外，需补充含必需氨基酸但无精 氨酸的蛋白质粉0.50.8g/(kgd)21,22,防止出现蛋白质营养不良。为防止必需氨 基酸-精氨酸缺乏影响尿素循环,可给予苯甲酸钠防止氨堆积23。仅有 21%患者 可以部分改善发育落后和智力低下的水平,没有在治疗后恢复正常的报道。约 18%的癫痫患者发作程度减轻, 49%发作

8、次数减少, 33%癫痫无改善24,25。 60% 患者的运动障碍可得到改善14,18。早期联合治疗可显著改善远期预后,最好从新 生儿期症状出衍前开始。文献报道3例先证者同胞GAMT基因突变测定阳性， 自新生儿期症状前开始联合治疗,经随访神经系统发育正常。2、AGAT缺陷治疗补充一水肌酸400800 mg/(kgd)，分36次口服，可恢复脑肌酸水平， 早期诊断与治疗可改善预后2,28,29。文献报道10岁以后开始治疗,智力运动发育 落后基本无改善2,28,29；而1例16个月全面发育迟缓的AGAT缺陷患儿，经肌 酸治疗23个月后发育正常刃。1例无症状的AGAT缺陷男婴从4个月起开始一水 肌酸治疗

9、，至 18 个月时智力运动发育仍正常2；而先症者姐姐在该年龄时已出 现症状。3、SLC6A8 基因缺陷治疗治疗单纯补充肌酸治疗对男性和女性 SLC6A8 基因缺陷基本无效30。联合 应用精氨酸和甘氨酸成功治疗了一例女性患者的难治性癫痫 25。口服一水肌酸 100200mg/(kgd)，分3次。精氨酸400mg/(kgd)，分3次口服。甘氨酸 150mg/(kgd)，分3次。3种治疗在早期联合应用可能会延缓疾病的进展，但目 前疗效仍不确切。对22例CRTR缺陷患者分析发现，经精氨酸或联合甘氨酸 治疗，部分症状改善，但多数脑肌酸水平不能恢复。 4例男性和2例女住患者经 3种药物联合治疗42个月，肌

10、肉指数和大运动技能显著提高31。有报道9例男 性 CRTR 缺陷经治疗运动及社会交往能力提高10。将十二烷基肌酸酯整合入液 体纳米囊内，在体外实验中可通过血脑屏障，进入大脑内皮细胞。在对人 SLC6A8 基因缺陷成纤维细胞研究，发现十二烷基肌酸酯可从液体纳米囊内释放，转化为 肌酸32： 对脑特异性Slc6a8基因敲除鼠研究中发现（见ClnicalTrial. gov）,与肌 酸和安慰剂对比，经环孢肌酸一肌酸类似物治疗，脑内可检测到环孢肌酸和环孢 肌酸磷酸，环抱肌酸有希望成为CRTR缺陷的潜在治疗方法。六、典型病例患儿男， 4 岁，来自河北，患儿为第一胎第一产，足月剖宫产娩出，出生 体重3100

11、 g。生后4个月家长发现患儿表情减少，哭笑时张口不大，呈“面具脸”。 患儿1 岁1 个月会走， 2 岁2 个月时独走稳，但不能双腿蹦， 1 岁时会叫“爸爸、 妈妈”，2岁2个月时可说23个字短语，可部分理解语言，较同龄儿落后。患 儿无抽搐发作。既往史、个人史及家族史未见异常。查体：神清反应可，鼻梁低 平，面部表情少，张口轻度受限，“0”型腿，四肢肌力V级，肌张力偏低，肌容 积可，无共济失调。辅助检查：三大常规及生化正常。血氨基酸及肉碱谱分析提示游离肉碱降 低18ymol/L，尿有机酸分析未见异常。血胍乙酸/肌酐300（0280 mmol/mmol 肌酐），肌酸/肌酐415 （101500 mm

12、ol / mmol肌酐）。头颅及颈椎CT扫描提 示颅面骨及颈椎骨骨板弥漫性增厚，薄骨区呈硬化型。染色体检查示 46， XY， 利用二代测序行代谢基因包检测提示 SLC6A8 基因存在内含子区突变 c.1496-8CT（半合子），母亲为杂合子携带者。诊断：患儿表现为智力运动发育落后、特殊面容及面部表情异常，以及骨 骼发育异常，而无抽搐发作。血肌酸/肌酐轻度增高，提示肌酸缺乏症。基因测 定支持肌酸转运缺陷。该病例发育落后无特异性，面部表情的减少和骨骼异常， 提示需注意各种遗传代谢性疾病。但血和尿的代谢筛查及常规的生化监测未发现 相关的代谢性疾病。血肌酸分析提示注意肌酸代谢障碍，最终二代测序帮助诊断。 治疗及转归：患儿予一水肌酸3g/d，分3次。精氨酸3g/d,分2次口服。现患儿 智力运动落后稍进步，面部表情无明显改善，无抽搐发作。复查血肌酸/肌酐和 胍乙酸/肌酐正常。