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1、正交实验法优选左羟丙哌嗪滴丸的处方及制备工艺【摘要】目的 优选左羟丙哌嗪(LP)滴丸的处方及制备工艺。方法 以水溶性高分子材料PEG6000和PEG4000为主要基质,采用正交实验方法,以滴丸的圆整度、光洁度、丸重差异为主要验证指标,优选LP滴丸的最佳处方及制备工艺。结果 最佳处方为：以PEG6000PEG4000(1)为混合滴丸基质,液体石蜡为冷凝液,药物与基质配比为14;最佳工艺为：药液温度95 ,冷凝液温度10 ,滴速50 滴/min，滴头内外径为和 mm。结论 优选出的处方及工艺制备的LP滴丸质量理想，值得进一步研究。 【关键词】左羟丙哌嗪滴丸;正交实验;制备工艺 Abstract:O
2、bjective To optimize the formulation and preparation process of Levodropropizin(LP) dropping pills by orthogonalWatersoluble PEG6000 and PEG4000 were used as the main matrix with rounding and finishing degree, and wght asThe optimum was following: the matrix of PEG6000 and PEG4000 (1), liquid paraff
3、in as cooling solution and the ratio of drug and matrix of 14, the temperature before dropping of 95 , cooling solution of 10 , at the dropping rate of 50 d/min and the diameter ratio of dropping tip of /This preparation of LP dropping pills was promising and deserved further study.Key words:levodro
4、propizin; dropping pills; orthogonal design; preparation process左羟丙哌嗪(levodropropizin，LP)为中枢非成瘾性镇咳祛痰药，具有抑制组胺和促神经肽释放的作用,用于 治疗 各种类型的咳嗽。目前国内上市及在研的LP制剂有滴剂、胶囊、口服液、分散片、缓释片、口腔崩解片等,尚未有滴丸的研制报道。滴丸(dropping pills)是固体分散体的一种形式,由药物与适宜的基质采用一定的方法制成溶液、混悬液或乳液后,滴入不相混溶的冷凝液中,冷凝固化成丸。如果选用水溶性基质，主药在基质中分散度大,可改善药物的溶解性,疗效迅速,生物
5、利用度高。为了进一步提高LP的生物利用度，本研究拟将LP制成滴丸，采用正交实验筛选其较优的处方及制备工艺，为研发LP新制剂奠定基础。1 材料和仪器材料LP原料(湖南九典制药有限公司，质量分数：%，批号：20081112);LP对照品(湖北省药品检验所提供，批号：20080909，质量分数：%);PEG4000、PEG6000、吐温80、液体石蜡(北京化学试剂公司，均为药用级); 其它所有试剂均为分析纯，流动相为色谱纯。仪器崩解时限测定仪(上海精密仪器厂);AG245 电子 天平(美国METTLER TOLEDO);滴丸装置(自制)。2 方法与结果基质及冷凝液种类的选择以水溶性高分子材料PEG6
6、000、PEG4000为主要考察基质。预试验结果表明,单独以PEG6000为基质时,滴丸成型、硬度、流动性较好,但光泽度较差;以PEG4000为基质时,滴丸的硬度及耐热性较差。结合两者特点,考虑选用PEG6000、PEG4000适当比例的混合基质。目前常用的冷凝液为液体石蜡和甲基硅油。预试验时发现，由于甲基硅油的黏度较大，滴丸在其中的沉降速度太慢,影响滴丸的外观质量及制备效率，而在液体石蜡中沉降速度适中，成型性较好，故选择液体石蜡为冷凝液。正交实验筛选滴丸处方根据 文献 报道及预试验结果,选择对滴丸质量影响显着的因素，即混合基质的配比(A)、药物与基质的配比(B)及药液温度(C),采用L9(3
7、4)正交表进行试验,以滴丸的丸重差异、光洁度、圆整度为考察指标,确定最佳处方。因素水平见表1，实验结果见表2,方差分析见表3。丸重差异检查取20丸进行称重, 计算 差异系数;圆整度检查采取最短径/最长径的比值进行评价,取20丸,分10个等级进行评分(圆整度越好，分值越小);光洁度检查采取直观检查,主要检查气眼、拖尾等症状,分10个等级进行评分(分值越小，光洁度越好)，再综合评分4,5，即外观质量的平均分=(圆整度分+光洁度分)/2，综合分=丸重变异系数(%)+外观质量的平均分。由表2、表3可知,影响滴丸成型的主次因素为BCA,最佳条件为A2B2C2,即:PEG4000与PEG6000质量比为1
8、,药物与基质质量比为14,药液温度95 。表1 处方选择因素水平表表2 处方选择正交实验及结果表3 处方筛选方差分析结果滴制条件的选择按上述最佳工艺制备滴丸,冷却柱高度为50 cm,冰浴控制冷凝液温度,以冷凝液温度(A)、滴头内外径(B)、滴速(C)和滴距(D)为主要考察因素，每因素取3个水平，采取L9(34 )正交试验表进行试验，因素水平见表4,试验及结果见表5,方差分析见表6。由于滴丸的光洁度无明显差别,故只选丸重差异和圆整度作为考察指标，评价方法同“”项。由表5、表6分析可知,滴制条件影响因素为BADC,且因素A、B、D均有显着性影响。最佳滴制条件为A1B1C2D2,即：冷凝液温度为10
9、 ,滴头内外径为和 mm,滴速为50滴/min,滴距为4 cm。表4 工艺优化因素水平表表5 工艺条件正交试验及结果表6 工艺条件优化方差分析表验证试验按最佳处方及工艺条件,制备3批LP滴丸，对其粒径、圆整度及丸重进行考察，判断其重现性,结果见表7，结果表明，重现性良好。表7 3批样品验证试验结果3 讨论LP滴丸的处方中,加入适量吐温80可增加LP的溶解度及溶出速度，但其加入量要适当,若加入量过多，会影响产品的光洁度和硬度，本实验经过筛选，其用量为滴丸总重量的1%较适宜。曾对两种主药与基质的混合方法进行了考察：第一种方法为首先将基质混合均匀加热熔融,然后直接加入LP原料;第二种方法为首先将基质
10、混合均匀加热至熔融状态,然后加入用无水乙醇溶解的LP进行充分混匀,挥干溶剂得到制备液体。结果表明第二种方法对于LP的分散更为完全,且乙醇受热挥发较快，使LP受热时间较短，对其稳定性有利，故最终选择第二种方法进行LP滴丸的制备。本实验结果表明，通过正交试验筛选出的处方及工艺制备的LP滴丸,各批次间丸重差异、圆整度、粒径等均较理想，为LP滴丸的进一步研究提供了基础。 【 参考 文献】 王海波，朱斌，周志敏.左羟丙哌嗪口腔崩解片的制备与质量控制J.医药导报，2009，28(1)：93-95.王巍,陈建明.滴丸剂的特点及J.药学杂志,2003,21(4):201-203.邱娇英.正交试验法优选丹皮酚滴丸制备工艺J. 中国 药业，2007，16(3):36-37.任显华,宋宏春.胡勒森8滴丸剂成型工艺的研究J.中国民族医药杂志,2005,3(2):39-40.林华庆,张蜀,邓红.秋水仙碱滴丸的工艺研究J.广东药学院学报，2006，22(5)： 477-479.苏春梅,梁翠茵.滴丸制备方法及装置的改进J.时珍国医国药,2006,17(1):70-71.
