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1、 【关键词】门脉性肺动脉高压高血压门静脉 肺动脉高压的经典定义为平均肺动脉压（MPAP）升高，静息时25mmHg或运动时30mmHg1。门脉性肺动脉高压（portopulmonary hypertension,PPHTN）是在门静脉高压基础上发生的，以肺动脉压（PAP）升高，肺血管阻力（PVR）增加而肺毛细血管楔压（PCWP）正常为特点的疾病2。Mantz等于1951年首先描述了PPHTN3，此后陆续有学者报道了这种疾病。在1998年前，PPHTN与其它一些原因引起的肺动脉高压合称为继发性肺动脉高压，以此与原发性肺动脉高压相区别。根据WHO的最新分类，PPHTN不再归为继发性肺动脉高压的一种，
2、而称为肝病或门静脉高压相关的肺动脉高压4。 1 发病率 PPHTN是终末期肝病患者的一种并不常见的并发症。关于PPHTN的发病率不同的报道之间差异较大，可能与不同的检测方法和诊断标准有关。后来应用血流动力学的方法检查发现在慢性肝病患者中PPHTN的发生率为2%5%5。PPHTN在准备接受肝移植的终末期肝病患者中的发病率为5%10%，而在接受原位肝移植手术的患者中发生率可高达16%6，该病已日益引起肝移植医师们的广泛关注。患者一般在发现门静脉高压症后47年被诊断为PPHTN5，只有极少数患者肺动脉高压症状出现在门静脉高压之前。门静脉高压症的持续时间越长，发生PPHTN的风险越大7。 2 病 理
3、PPHTN是一种以肺动脉高压为主要特点的肺动脉血管病，其肺动脉病理组织学改变与原发性肺动脉高压类似，表现为丛源性动脉病，动脉中层肥厚，内皮细胞和平滑肌细胞增生，内膜纤维化和小动脉纤维素样坏死8。丛状损害是肺动脉高压的特征性改变，多见于肺动脉的末梢分支。内膜增厚、阻塞和丛状损害是血管的突出改变，尤以肺小动脉和细小动脉表现为明显。在狭窄或闭塞的动脉近端可见管腔扩张和新生血管形成。由于缺乏不同的组织学特征，病理上难以辨别PPHTN和其它原因引起的肺动脉高压。 3 发病机制 虽然PPHTN大多发生在肝硬化门静脉高压症患者，但也见于非肝源性的门静脉高压症患者，例如不伴有慢性肝病的门静脉血栓9，提示PPH
4、TN的始动因素是门静脉高压而非肝脏疾病。目前，对门静脉高压导致PPHTN的机制仍不完全清楚。 在PPHTN的早期阶段几乎所有的患者均存在高动力循环状态。高心输出量和高动力循环是进展期肝病发展而来的门静脉高压症患者的共同病理生理特点。内脏血容量超负荷和肠壁充血使内毒素和细胞因子释放入内脏循环可能是产生高血流动力学的原因5。门静脉高压时，肺血流量的增加导致肺循环血管壁的切应力增加，由此引起的肺血管收缩，及肺动脉内皮细胞和平滑肌细胞增生而导致的肺血管重新塑型使肺血管阻力增加，产生肺动脉高压10。在这过程中肺血管的重新塑型较之血管收缩引起的张力改变可能起了更大的作用。 研究表明，肺血管内皮细胞在PPH
5、TN的发病机制扮演了关键的角色。肺血管壁的切应力增加致肺血管内皮细胞损伤，引起血管生成调节因子如VEGF、HIF1、HIF等的过度表达，从而促进了血管内皮细胞的增生并最终形成丛状的血管损害11。近来由内皮细胞分泌的血管活性介质的失衡在PPHTN发病机制中的作用已引起了学者们的关注，研究发现前列环素/血栓素和一氧化氮/内皮素的失衡对于肺血管的舒缩及肺血管的重塑都有着重要的影响9。这些活性介质的失衡可引起平滑肌细胞的增生和血管腔的狭窄。血管内压力的升高可引起以平滑肌细胞的进一步增生和外膜胶原蛋白的沉积为特征的血管结构适应性改变。此外，促凝血物质的增加和纤维蛋白溶解的减少促进了血栓的形成并进一步导致
6、了血管腔的狭窄12。 4 临床特点 PPHTN患者的中位年龄为50岁，无性别差异，患者最常见的症状为进行性劳力性呼吸困难，其他的症状如胸痛、疲劳、晕厥心悸和端坐呼吸相对较为少见13。常见的体征为肺动脉瓣区第2心音增强伴收缩期杂音，提示有三尖瓣返流。轻中度PPHTN患者一般无明显症状和体征，重度PPHTN患者病情会很快恶化导致右心功能衰竭，由于右心功能衰竭或肝硬化失代偿，出现颈静脉怒张、腹水、下肢水肿等体征。虽然PPHTN主要发生在门静脉高压症患者，但肺动脉高压的严重程度与门静脉压力升高值、肝功能不全等级无明显相关。终末期肝病患者并发PPHTN，如不进行有效治疗，预后较差。PPHTN患者诊断后平
7、均生存时间15个月，中位生存时间6个月，5年生存率仅为10%左右。 5 诊 断 患者如果符合以下各项即可诊断为PPHTN4，15：（1）各种原因引起的门静脉高压症；（2）经右心导管检测（MPAP）升高，静息时25mmHg，运动时30mmHg；（3）肺血管阻力（PVR）240dynesscm5;(4)PCWP15mmHg；（4）除外其他原因所致的肺动脉高压。心电图、胸片、血气分析、肺功能等检查结果的异常可提示有肺动脉高压的存在9；胸片可见肺动脉段凸出；心电图常有电轴右偏，右束支传导阻滞，右心室肥厚等表现；血气分析显示低氧血症和低碳酸血症，PaCO230mmHg是肺动脉高压的一个敏感而特异的指标；
8、中重度PPHTN患者可有中度限制性通气障碍。经胸廓二维超声心动图可用于PPHTN患者的初步诊断，它可显示右心腔扩大及三尖瓣返流9。 多普勒超声心动图可直接检测右心室和右心房的收缩压力梯度，该数值加上10mmHg为收缩期肺动脉压（SPAP），正常情况下30mmHg，从出现三尖瓣返流至返流血流速度达峰值的时间（PAT）正常情况下120ms，如果SPAP40mmHg伴或不伴PAT100ms时均提示有PPHTN16，17。据Torregrosa等19报道，170例等待肝移植的患者在术前接受超声心电图和右心导管检查，在多普勒超声心电图筛查出17例怀疑患有PPHTN，后经右心导管检查确诊了其中10例，由此
9、可见，超声心动图的灵敏度较高但特异性差。由于是无创性检查且无假阴性结果，故其可作为筛选检查是适宜的，现已成为筛查的首选方法。 经右心导管检查是目前确诊PPHTN的惟一方法。它可直接测量MPAP和PCWP，通过温度稀释法测得心输出量（CO），由下列公式可计算出肺PVR： PVR=（MPAP-PCWP）80/CD 对首次行右心导管检查的患者，如证实为PPHTN，应进行急性血管反应试验。试验采用短效药物进行，如静脉注射依前列醇、阿糖腺苷或吸入一氧化氮，以判断患者对血管扩张剂的反应。如MPAP下降20%，而心输出量不变或增加，是为反应良好，预示长期口服血管扩张剂效果良好4。 根据平均肺动脉高压力（MP
10、AP）、心脏指数（CD）、肺血管阻力（PVR）等指标将PPHTN分为轻度，中度和重度（表1），有助于判断预后和指导治疗10。 表1 门脉性肺动脉高压的分度 轻度PPHTN患者一般无症状和体征，无须特别治疗，但需定期复查，根据病情每年进行12次的超声心动图检查。在一些特殊情况下，例如较大的外科手术，即使是轻中度PPHTN对于患者而言也是危险的，应引起足够的重视并进行相应的处理。重度PPHTN患者预后较差，积极的治疗对于患者是有益的，并需根据患者的不同情况制定个体化的治疗方案。 5.1 药物治疗 5.1.1 前列环素（prostacyclin）及其类似物 前列环素是由血管内皮细胞合成的强有力的血管
11、扩张剂，还有明显的抗增生和抗血小板聚集的作用，很早就用于肺动脉高压的治疗。依前列醇（epoprostenol）是一种新的前列环素制剂，静脉使用可降低PVR和MPAP，增加心输出量，改善患者的呼吸困难等症状18，是目前治疗PPHTN的经典方法。依前列醇是PPHTN患者肝移植围手术期治疗的重要药物，对于术前和术后发生的PPHTN均有肯定的疗效，可明显改善PPHTN患者肝移植的治疗效果19。但依前列醇治疗并不提高PPHTN患者的远期生存率20。给药不便是依前列醇的最大缺点，该药不稳定、半衰期短，需长期置管静脉持续滴注给药，容易引起感染、血栓形成等并发症。20002003年，稳定的前列环素类似物如皮下
12、注射的曲前列素（treprostinil）、吸入的依洛前列环素（aerosolised iloprost）及口服的贝雷普罗钠（beraprost sodium）等相继出现10。与依前列醇相比，这些药物具有用药方便、安全的特点，现已进入临床应用。 5.1.2 内皮素受体拮抗剂 内皮素1（ET1）由内皮细胞产生和分泌，是一种强效的内源性血管收缩剂。研究发现，PPHTN患者血浆ET1浓度明显高于正常对照者和不伴有肺动脉高压的肝硬化患者6。因此，ET受体拮抗剂对治疗PPHTN有重要作用。波生坦（bosentan）是一种特异性、竞争性的双重内皮素受体拮抗剂，可同时竞争性地抑制ET1与受体ETA和ETB的
13、结合，从而阻止ET1的作用。波生坦是FDA批准用于治疗包括PPHTN在内的肺动脉高压的第1种口服药物。每天口服2次125mg剂量可舒张肺部血管，氦善患者的血液动力学和运动耐量21。此药服用方便，可改善患者生活质量，效果与依前列醇相似。该药有一定的肝毒性，但不会引起严重的肝功能损害10。Sitaxsentan是一种新的口服、活性的选择性ETA受体拮抗剂，也由于肝毒性的缘故，限制了在PPHTN患者中的应用，目前仍处于临床试验阶段22。Ambrisentan是另一种口服、活性的选择性ETA受体拮抗剂，已进入3期临床试验，是否潜在肝毒性仍不明了23。5.1.3 一氧化氮（NO） NO作为一种信使因子，
14、具有多种生物学作用，NO被证实为内皮细胞舒张因子（EDRF），具有选择性肺血管舒张作用，能改善肺内通气/血流比，减少肺血管的液体静力，改善氧合，吸入NO可降低部分PPHTN患者的肺动脉压力24。目前，NO治疗PPHTN仍较多地停留在实验阶段，需进一步临床论证。5.1.4 抗凝剂 在原发性肺动脉高压患者，抗凝治疗有助于延缓疾病的发展10。由于PPHTN患者多伴有凝血功能障碍，抗凝治疗是否适用于PPHTN患者，口服抗凝剂的有效性和安全性如何，尚有待于进一步的临床研究论证。 5.2 肝移植 肝移植是一种治疗PPHTN的有效方法。但并非所有PPHTN患者均适宜进行肝移植手术。PPHTN可增加肝移植围手
15、术期的风险，MPAP35mmHg死亡率较低，而MPAP35mmHg可明显增加术后死亡率25。一个1205例肝移植患者的回顾性研究显示，收缩期PAP60mmHg的PPHTN并不增加原位肝移植后的死亡率，而收缩期PAP60mmHg则术后9个月死亡率高达42%且生活质量普遍较差26。因此，PPHTN患者必须经过认真筛选以决定是否行肝移植手术。 轻中度PPHTN对肝移植无明显影响，肝移植治疗效果较好。肝硬化患者由于心输出量过多而导致PPHTN，移植术后可望得到纠正27。中重度PPHTN可明显增加肝移植围手术期死亡率，且移植后血流动力学亦难以恢复正常。对于这些患者，肝移植术后应用依前列醇等血管扩张剂可改善治疗效果18，19。重度PPTN一般认为是肝移植的禁忌证。随着肝移植的发展，对于血管扩张剂有效的PPHTN患者，如果治疗后血流动力学改善，符合肝移植的治疗标准，也可以行肝移植，效果肯定28。对于重度的难治性PPHTN，经过严格筛选，也可考虑行肝肺联合移植甚或心肺肝联合移植手术，目前已有成功报道29。 参 考 文 献 1The international pulmonary hypertension study (IPPHS)J.Chest,1994,
