综述 HPV治疗现状和展望

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1、综述抗 HPV 治疗：现况 & 展望在认识 HPV 为宫颈癌的病因至今已有 25 年，仍缺乏对 HPV 感染的有效 治疗。仅仅在最近几年开始特异性的针对HPV感染的靶向综合治疗。对于HPV 诱导的病变传统的物理消融术如冷冻治疗，光疗，LEEP，激光锥切和局部放 疗，通过切除与含有 HPV 的转化角化细胞相连的病变组织从而对局部病变有 一定的疗效。除了目前可获得的预防性疫苗可在暴露于病毒感染前接种从而 阻止病毒入侵，现在开始研究治疗性的疫苗来治疗 HPV感染。此外，免疫调 节剂如干扰素和咪喹莫特被证实能诱发细胞因子来增强宿主对 HPV 感染的免 疫。另外，抗病毒方法如 RNA 干扰核苷酸类似物，

2、抗氧化剂和中草药衍生物 被证实具有抗 HPV 感染的治疗潜能。这些在临床前和临床研究中都得到测试。 非切除的抗HPV治疗手段不仅对于早期HPV病毒尚未整合入宿主细胞基因组 具有清除HPV的作用，而且对于在转化之后HPV致癌基因异常调节宿主细胞 周期的阶段，对于病毒致癌基因表达具有抑制作用。导言HPV基因型的多样性与其引起上皮增生病变的广谱性能力有关。与 HPV 感染相关的疾病在全球疾病中所占比例非常高，估计在所有癌症中大约有 5.17%与HPV感染有关。在HPV感染相关疾病中，宫颈癌作为世界女性第二常 见癌症占首位。乳头瘤病毒对不同器官部位的鳞状上皮细胞展现出高的细胞 向性运动并与不同的临床疾

3、病相关如良性的上皮增生性病变如疣，乳头瘤或 浸润性癌症相关。基于所致疾病类型，乳头瘤病毒被分为高危型(HR)和低危 (LR)型。HR-HPV(HPV16,1 &31 , 39, 45, 51, 52, 56, 59, 66, 6& 69 和73)通常与高 级别病变和浸润性癌症相关， LR-HPV(HPV 6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 70, 72, 81, CP6108)常见于低级别病变，生殖器或皮肤疣和尖锐湿疣。目前大约有15 种高危型HPV被认为对HPV导致的癌症有100%的作用。其中HPV16和18是最 普遍的致癌基因型，二者在HPV相关的癌症病变中占据8

4、0%。特定的高危型HPV持续性感染尤其是16型和18型是CIN和宫颈癌发展的 前提。尽管如此，HPV感染是一个短暂的现象。在感染之后，病毒可能持续一 段时间，在病毒以非整合形式存在时导致低度宫颈病变发展，而发展为宫颈 癌需要1520年。尽管HPV感染的自然历程表现出很大比例的自发性清除，高 危型HPV感染持续一年或更久标志着进展为癌症的风险增高。目前发现清除特 定类型HPV感染需要大约2年的时间。尽管HPV基因型，一个8kb的环形DNA， 编码大约6个早期基因（E1, E2, E4, E5,E6和E7）和两个晚期基因（L1和 L2）。HR-HPV的E6和E7在体外试验中能使人类鳞状上皮细胞永生

5、化，这一发 现建立了病毒在宫颈癌中的作用，病毒编码的E6和E7致癌蛋白与重要的细胞 周期调节蛋白相互作用。生殖器部位的HPV的E7蛋白，同于腺病毒的E1A蛋白 和多瘤病毒的大肿瘤抗原，能与视网膜母细胞瘤肿瘤抑制基因（pRB）形成复 合体进而干扰pRB与E2F转录因子的结合，高危型HPV的E7蛋白如HPV16和18 相比低危型HPV6型和11型的E7蛋白，与pRB结合的亲和力强10倍。这种结合 亲和力的差别与不同E7蛋白的转化潜能有关。如同类人猿病毒40（SV40），大 肿瘤抗原和腺病毒E1B,高危型HPV的E6蛋白能与P53蛋白形成复合体。E6与 P53的相互作用的主要作用是与一个称为E6AP

6、的泛素连接酶一起形成一个三 重复合物。该三重复合物通过26S蛋白酶体的活化导致P53的泛素化和降解， 从而使HPV感染的角化细胞中P53的半衰期降到20分钟以下。E6和E7致癌特性 的建立使得这些病毒基因成为抗HPV治疗的两个最重要的靶点。HPV生命周期包括四个重要的步骤，这为其病理性作用所必须且被认为是 任何抗HPV治疗决策的潜在性靶点。在HPV致病过程中，病毒的入侵是第一步， 随后是它在上皮细胞中持续存在。这两步使得病毒基因进入宿主细胞，是预 防性和治疗性疫苗的治疗介入的目标。大部分病变中病毒作为游离基因存在 并支持具有病毒基因表达紧密调节下的完全病毒复制周期。第三步也是 HPV 生命周期

7、中最重要的一步：HPV基因整合入宿主基因，这一步常在CIN3或更 高级别病变中观察到。整合的确切机制目前尚不完全明确，但是E2 ORF的缺 失和在整合之后对于E6和E7的表达和在角化细胞转化/永生化抑制的释放。对 于整合是否可逆也不明确。HPV基因整合过程是向恶性进展的关键点。第四步 是分化上皮中病毒致癌基因转录子的表达和上调。因为HPV基因表达与上皮分 化相关并能被特定的细胞因子调节。一些宿主细胞转录因子结合部位和角化 细胞特异性增强子如 AP-1, Sp1, NF-1, TEF-1, TEF-2, Oct-1, AP-2, KRF-1,YY1, STAT3和糖皮质激素反应元件在HPV的上游

8、调控区域被识别，这些决定病毒基 因表达的特定细胞类型和HPV的组织向性。所有四个步骤提供了干扰HPV生命 周期的途径，因此代表了抗HPV治疗发展的靶点。目前的治疗方法A 传统的治疗方法即使明确了 HPV和宫颈癌之间的因果关系，目前HPV存在与否对于治疗 措施的制定并没有起到作用。这些治疗方式主要是抗癌而不是抗病毒。现在 存在一些治疗HPV相关疾病的方法。这些方法本质上是切除，其目的是去除病 变而不是特异性的靶向抗HPV感染。这些治疗即使有效但是仅能用于可察觉的 病变而且并不一定能消除HPV感染。一些治疗存在显著的并发症如异常流液， 出血，宫颈粘连（狭窄）和部分病例中宫颈机能不全和盆腔感染。即使

9、治疗 有效，所有的治疗都有高达10%的复发率。一项旨在研究CIN3中HPV感染状 态与 锥切有效性的研究中发现所有复发病例中持续性 HPV感染很可能是由 于阳性的切除边界所致。因此。这些研究强调在CIN3锥切后有持续性HPV感 染的病人具有增高的复发风险需要加强随访。在阴道镜出现之前，对于CIN病变认为必须切除子宫切除。但是大多数病 例中CIN病变并不进展为浸润癌。因此对于CIN,子宫切除是不必要的且为过 度治疗。同时，对于浸润性癌的管理发展很慢，通常是伴随切除原发肿瘤的 标准的放疗或化疗。另一方面，推荐CIN1仅当其进展为更高病变才需治疗， 否则应该随访。在这些病例中，推荐HPV检测辅助细胞

10、学来判别疾病进展的风 险和决定病变的选择性切除。在这些病例中，抗HPV治疗具有重要意义。B 可选治疗细胞毒性药物对于生殖器疣，切除是首选，但在美国欧洲细胞毒性化合 物如鬼臼树脂和 三氯乙酸也被使用。同样5氟尿嘧啶在外生殖器病变中也被有限的使用，因为其可形成强烈的炎症反应。在妊娠时禁止使用鬼臼树脂 和5-氟尿嘧啶。这些治疗大部分表现出缺乏或不一致的抗HPV的剂量反应。目 前， 2个最常见的用于治疗包括宫颈癌的多种癌症的抗癌药物：三氧化二砷和 卡波泊被发现对两个最重要的转录因子，AP-1和NF-KB具有靶向作用，从而 通过活化HPV URR，在HPV致癌蛋白E6和E7的表达中发挥重要作用。它们的

11、抗病毒作用正在研究之中。光力学治疗（PDT）： PDT是一个用于恶性肿瘤和癌前病变的新治疗方法， 也可用于一些非癌疾病。通过使用调到光敏剂分子的适当的吸收带的可见光， 活化位于瘤变部位的非毒性光敏剂达到对PTD的治疗反应。产生的没有细胞毒 性的物质如单线态氧，后者引起局部的光氧反应、细胞破坏和肿瘤细胞毁灭 从而诱发周边效应和激活宿主免疫。局部给药的 PDT被认为最适用于CIN和 VIN，但是临床对5-氨基乙酰丙酸的试验变现出不同的结果。虽然PDT对于各 个小组不是同等有效，但是对于尖锐湿疣和上皮内瘤变，PDT与传统治疗如冷 到锥切同等有效，且PDT没有大量宫颈基质的破坏，因此降低了发生宫颈机能

12、 不全的风险，但是对于HPV的消除能力与切除治疗相同。随后的研究表明PDT 是一个有前途的治疗措施，因为在随访中发现 的HPV感染是由于再次感染。免疫治疗：干扰素是唯一获得许可用于治疗良性HPV相关疾病的抗病毒药 物。IFN-a IFN- B和IFN-r均被检测是否能治疗尖锐湿疣。大部分信息证实 IFN-a各种给药途径均有效，给药时间和剂量均在可接受的安全范围内。在肉 眼可见病变的尖锐湿疣病人切除病变后，随后给予皮下局部的IFN-a，其复发 率下降。对于IFNs治疗HPV相关的瘤变和癌尚缺乏数据。联合IFN-a和类视黄 醇治疗宫颈癌表现出有前途。在HPV阳性肿瘤细胞系中，联合IFN-a与类视黄

13、 醇表现出促进抗血管生成作用和上调HLA1类和细胞粘附分子ICAM-1的作用， 但未探讨其联合抗病毒作用。在另一项研究中，发现IFN-a对于HPV11复制不 起作用。这些治疗非常昂贵，且效用有限，不推荐其用于高级别HPV相关病变 的常规临床治疗。除了直接注射干扰素，免疫调节因子，如 imidazoquinolone 能诱发炎症细胞 因子的产生，用于增强巨噬细胞和树突状细胞介导的先天免疫。咪喹莫特， 作为 imidazoquinolone 复合物的一种，在临床试验中表现出对由于外在的 HPV 感染引起的生殖器疣有疗效且安全。这一类化合物形成细胞因子环境，激活 树突状细胞迁移并导致Thl型反应。最

14、近的研究表明在宫颈癌病人的淋巴结中 的HPV特异性CD4+调节T细胞能抑制增殖和抑制反应性T细胞产生IFN y & IL-2细胞因子，可能是这些化合物能拮抗调节T细胞。未来的治疗方式HPV生物学最重要的事件是在临床试验中制造出强有力的预防性抗 HPV 疫苗：美国Merck公司的Gardasil，比利时葛兰素史克公司的Cervarix。尽管如 此，仍存在一系列的限制如疫苗的花费、在目标人群中的有效性、性别选择 和免疫年龄阻碍了它在最近的将来有效地广泛应用。回顾这些制约因素，探 索HPV感染的控制方式和对宫颈癌及其它HPV相关癌前和癌病变管理方式至 关重要。现已有一些研究在探索针对病毒感染各个不同

15、阶段的有效靶向治疗， 如针对病毒入侵，病毒潜伏，病毒复制和致癌基因的表达。基于低级别和高 级别病变中病毒活性是不同的，治疗方式也应该不一样并应对治疗的病变级 别具有特异性。低级别病变通常是同性质的、基因稳定的，病毒复制是自由 随意的。在一个免疫活性个体，治疗目的是解决这些病变，阻止病毒入侵、 复制和潜伏，达到没有复发的目的。而高级别病变是异质的，遗传不稳定的， 病毒复制相对不活跃但是表达致癌蛋白。因此，需通过促进抗 HPV免疫或者 RNA干扰或转录失活病毒致癌基因的表达。未来的治疗方式应分为治疗性疫 苗，抗逆转录病毒，天然 /中草药衍生物。许多这些治疗正处于临床评估的后 期阶段。A治疗性HPV

16、疫苗具有病毒样颗粒（VLP）的疫苗如Gardasil和Cervarix对预防HPV感染有 效但是缺乏治疗作用。基于HPV16在癌变过程中的重要作用，大部分治疗性 HPV疫苗都直接针对抗HPV致癌基因E6和E7。根据免疫原的本质，治疗性疫 苗可分为两大类：蛋白质/肽为基础的疫苗和DNA为基础的疫苗。大部分第一一 阶段临床试验研究无论是在健康个体、高级别病变或恶性肿瘤患者均使用来 自HPV16或18的E6和E7的整个蛋白质或肽，因为它们具有致癌潜能并在 HPV 相关疾病进展和癌变中始终保留并表达。这些免疫原在大多数实验中均能有效产生体液和细胞毒性T细胞反应，但 是它们对病变清除衰退或在HPV阳性的效果仅在一些实验中有效。一些动物实 验中观察到有前景的结果提示治疗性HPV疫苗能逆转病变进展。1期实验中记 录到的参数提示尽管有有效的抗HPV免疫，但是病变衰退和HPV清除并不令人 满意，而且仅在一些病人中可观察到。可能这就是治疗性疫苗未能进入II期和 III期临床研究的原因。除此，仍有一些需要克服的困难如亚单