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1、# 综述与专论# 生物技术通报BIOTECHNOLOGY BULLETIN 2009年第8期基因工程制药的研究现状与发展前景汤娇雯(中国农村技术开发中心, 北京100045 ) 摘 要: 简要叙述了近年来基因工程技术在医药工业中的应用进展, 主要包括基因工程技术在药物生产、新药开发及药物生产工艺改进的应用。随着基因组和蛋白质组研究的深入, 基因工程药物将有更多的机会获得突破性进展。关键词: 基因工程 重组药物 新药开发 生产工艺改进The Curr ent Status and P rospects of Resear ch and Developmen t ofGenetic Enginee
2、r ing Pharmaceutics Tang J iaowen (China Rura lTechnology DevelopmentCenter, Beijing 100045) Abs tra c:t In th is pape r, the recent app lication of genetic enginee ring technology in pha rmaceutica l industrywas introduced brief2 ly1 DNA recomb inan t technology has been playing important roles inm
3、edic ine production, drugs d iscove ry and deve lopmen t and im2 provements of pharmaceutical production process1 Both genom ics and proteom ics are contributing to understanding and determ in ing more targe tswhich involved in the development of human disease, wh ichmeans therewou ld be increasing
4、opportun ities for gene tic engi2 neering pharmaceu tica l breakthroughs1 Key words: Gene tic engineer ing technology Gene tic recomb inantmedic ine Drugs d iscovery and development Improvement of pharmaceutical production process 收稿日期: 2009204220 作者简介: 汤娇雯( 19792), 女, 助理研究员, 主要从事科技管理; E2mai:l jo022
5、8 1631 com 自1972年DNA重组技术诞生以来, 生命科学进入了一个崭新的发展时期。以基因工程为核心的现代生物技术已应用到农业、医药、化工、环境等各个领域。基因工程技术的迅速发展不仅使医学基础学科发生了革命性的变化, 也为医药工业发展开辟了广阔的前景, 以DNA重组技术为基础的基因工程技术改造和替代传统医药工业技术已成为重要的发展方向 1。1 基因工程技术在药物生产中的应用基因工程技术在医药工业中最重要的应用是通过DNA重组方便、有效、大量地生产以前由于材料来源困难或制造技术问题无法生产的药物, 主要生理活性物质、疫苗、抗体3大类。111 重组表达生理活性物质11111 激素类药物
6、激素是由内分泌腺和特异细胞产生的含量极低的一类生物分子, 作为一类化学信使或信号分子引发专一的生理效应。激素在体内含量极少, 来源困难, 且具有种间特异性, 因此利用基因工程生产重组激素成为一种既安全又经济的策略。另外, 利用基因工程技术不仅可以得到天然的激素蛋白, 还可以通过定点突变的方法有目的地改造蛋白的结构, 获得性能更为优越的或者是全新的激素药物 2。运用重组DNA技术克隆胰岛素基因, 并进行人胰岛素大规模地生产是重组蛋白药物应用于临床的第一例, 1982年经美国食品和药品管理局( FDA)批准上市, 成为现代生物技术为人类健康服务的领头羊。目前已批准上市的重组激素类药物有胰岛素( i
7、nsulin)、重组人生长激素( recombinant human growth hormone, rhGH )、重组人促卵泡激素( recomb inant hu2 man follical stimulating hormone, rhFSH )。尚待研发中十分看好的重组激素药物还有: 胰岛素样生长因子21( insulin2like growth factor 1, IGF21) 3 和生长激素受体拮抗剂 4。除了目前开发的蛋白激素之外还2009年第8期汤娇雯: 基因工程制药的研究现状与发展前景有一大类非蛋白激素, 因为它们需要多酶体系才能合成, 目前的基因工程还无法合成这类激素, 随
8、着人类基因组计划的完成, 期待基因组工程将成为解决这一问题的最佳途径。11112 细胞因子类药物 机体的各种细胞均能合成和分泌小分子的多肽类因子, 他们调节机体的生理功能, 参与各种细胞的增殖、分化、凋亡并行使功能, 这些因子称为细胞因子。根据细胞因子的功能可将其分为干扰素( IFN)、集落刺激因子(CSF)、白细胞介素( IL)、肿瘤坏死因子(TNF)、趋化因子、转化生长因子B(TGF2B)及生长因子等6类 5。细胞因子在某些情况下还可以产生病理作用, 参与自身免疫病、肿瘤、移植排斥、休克等疾病的发生和发展 6。在国际医药生物技术领域, 重组细胞因子药物是迄今开发最成功的产品之一, 在临床上
9、治疗疑难病症已收到明显疗效, 目前已有多种药物被批准上市(表1), 年产值已达数十亿美元。表1 已批准上市的重组细胞因子药物 7 名称适应症IFNA 白血病、Kapos i肉瘤、肝炎、癌症、AIDS IFNC 慢性肉芽肿、生殖器疣、过敏性皮炎、感染性疾病、类风湿关节炎G2CSF 自身骨髓移植、化疗导致的粒细胞减少症、A IDS、再生障碍性贫血、白血病GM2CSF 自身骨髓移植、化疗导致的血细胞减少症、A IDS、再生障碍性贫血Epo 慢性肾衰竭导致的贫血、癌症或癌症化疗导致的贫血、失血后贫血IL22 癌症、免疫缺陷、疫苗佐剂IFNB 多发性硬化症IL211 放化疗所致血小板减少症SCF 与G2
10、CSF联合应用于外周血干细胞移植EGF 外用药治疗烧伤、溃疡bFGF 外用药治疗烧伤、外周神经炎重组细胞因子药物的常规路线: 首先通过发现其蛋白质所具有的生物活性, 以此为线索通过基因表达、药理药效研究, 从而开发成为新药。这一路线的缺点是发现新药的概率较低, 只有人体内较高表达的蛋白质才有可能被发现。基因组药物的开发已成为人类基因组计划的一个重要的目标和发展契机, 即利用基因序列数据, 经生物信息学分析、高通量基因表达、高通量功能筛选和体内外药效研究开发得到的新药候选物。这一新的技术路线利用了反向生物学原理, 沿着基因序列y 蛋白质y 功能y 药物的途径研制新药, 药物研发的原材料取自庞大的
11、人类基因资源及其编码蛋白质, 具有巨大的开发潜力 8, 9。11113 重组溶血栓药物 溶栓治疗是血栓性疾病的安全、有效的手段, 溶血栓药物通过激活无活性的血浆纤溶酶原( Plg), 形成有活性的纤溶酶( Plm), 后者催化血栓主要基质纤维蛋白水解, 使血栓溶解, 血管再通, 从而抢救急性心肌梗塞和心肌梗死患者, 显著降低病死率, 提高患者病后生活质量 10。国内外已正式批准临床使用的重组溶栓药物有: 重组链激酶( recombinant streptok inase, rt2SK), 重组组织型纤维酶原激活剂( recombinant tissue2type p lasminogen ac
12、ti2 vator, rt2PA), 对2甲氧苯甲酰纤溶酶原链激酶复合物(APSAC)。但是现在的溶栓药物还存在许多缺陷, 如灌注延迟或失败、出血等不良反应, 以及再梗死等问题。随着分子生物学技术的飞速发展, 以及结构生物学的兴起, 人们对现有蛋白质多肽类溶栓药物的编码基因及其蛋白质的功能结构的了解逐渐深入, 在此基础上将研制开发出一系列新型溶栓药物。新型溶栓药物应具有更强的纤维蛋白选择性、更长的半衰期、抗PAI21抑制作用。目前正在研究的有重组t2PA的突变体、重组scu2PA的突变体、重组葡激酶、重组纤溶酶原激活剂的嵌和体等。此外, DNA重组技术还用于一些以前只能通过化学处理和发酵相结合
13、来生产的具有药用价值的小分子活性物质, 主要包括抗生素、氨基酸以及一些维生素 11, 12。112 基因工程疫苗基因工程疫苗是使用重组DNA技术克隆并表达保护性抗原基因, 利用表达的抗原产物活重组体本身制成的疫苗。主要包括 13 ( 1 )基因工程亚单位疫苗: 将基因工程表达的蛋白抗原纯化后制成的疫苗。其优点在于产量大, 纯度高、免疫原性好, 可以用于那些病原体难于培养或有潜在致癌性或有免疫病理作用的疫苗研究。目前正在研究的基因工程亚单位疫苗主要有甲肝、丙肝、戊肝、出血热、血吸虫、艾滋病等疫苗。( 2)基因工程载体疫苗: 利用微生物做载体, 将保护性抗原基因重组到微生物体中, 使用能表达保护性
14、抗原基因的重组微生物制成的疫苗。使用痘苗病毒天坛株制备的甲肝、乙肝、麻疹、23生物技术通报B iotechnology Bu lletin 2009年第8期EBV、H IV等重组疫苗已进行了小量人体免疫观察。一些载体基因组容量大, 适合于进行多价疫苗的研究, 即一种载体表达多种疾病的保护性抗原或表达不同抗原的多个重组病毒混合, 一次接种可预防多种疾病。( 3) 核酸疫苗: 使用能够表达抗原的基因本身制成的疫苗。甲型流感病毒研究结果表明, 核酸疫苗不仅可以诱生中和抗体和保护同株病毒的攻击, 还发现用编码流感病毒共同的核蛋白抗原的cDNA作为疫苗, 可以诱生细胞毒T淋巴细胞反应, 从而保护不同变种
15、的攻击, 为研制过去长期没有解决的多型善变的病原体疫苗开辟了新的途径。( 4) 基因缺失活疫苗: 通过分子生物学技术去除与毒力有关的基因获得的缺失突变毒株制成的疫苗。与传统的自然突变株活疫苗相比, 基因缺失突变株具有突变性状稳定、明确、不易反祖的优点。目前已获准生产的霍乱活菌苗就是缺少了毒素A亚单位和其他毒力相关基因的菌株; 兽用伪狂犬病疫苗是另一种已生产应用的基因缺失活疫苗。( 5)蛋白质工程疫苗: 将抗原基因加以改造, 使之发生点突变、插入、缺失、构型改变, 甚至进行不同基因或部分结构域的人工组合, 以期达到增强其产物的免疫原性, 扩大反应谱, 去除有害作用或副反应的一类疫苗。目前这方面的研究大多还只在实验动物中进行。发展基因工程疫苗的主要方向: 研制常规技术不能或很难解决的新疫苗; 主要针对免疫效果差, 副反应大, 成本较高和使用不方便的传统疫苗, 积极对其进行改造; 加强治疗性疫苗的研究; 发展具有高导入、高表达、强免疫、可加强的新型载体, 是研制多价
