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1、神经病理性疼痛中神经生长因子的作用及其相关镇痛药物研发进展神经病理性疼痛是躯体感觉神经系统损伤或功能紊乱而导致的疼痛，全球约有 6% 8%的人患有神经病理性疼痛。神经病理性疼痛病程短则数月长则数年，常伴随睡眠障碍、焦虑、抑郁，严重影响患者的生存质量。神经生长因子（nerve growth factor ，NGF）是神经营养因子家族成员之一，广泛分布于外周及中枢神经系统、骨骼肌以及腺体中，在胚胎发育、免疫调节、造血等方面具有重要作用。近年来， NGF 及其受体已成为治疗神经病理性疼痛的新靶点，人源化 NGF 单克隆抗体已进入临床试验阶段，具有良好的临床应用前景。本文就目前 NGF 参与调节神经病
2、理性疼痛的具体机制和调节 NGF 的镇痛药物的研发 进展进行综述，以期为疼痛研究和相关药物研发提供参考。1 神经生长因子参与调节神经病理性疼痛的作用机制 1.1 神经生长因子的异常表达在胚胎和幼年动物体内，NGF 主要由靶组织（包括皮肤、肌肉和血管组织）内神经合成分泌，促进神经纤维生长、分化和损伤修复；正常成年机体内中枢和外周神经纤维的生存不依赖于 NGF，神经系统内 NGF 蛋白水平极低，而损伤、炎症等情况下炎症细胞及神经胶质细胞、施旺细胞（Schwann cell）、成纤维细胞、上皮细胞、内皮细胞、结缔组织、肌肉细胞等可大量分泌 NGF，调节免疫反应，促进损伤修复，维持机体稳态。研究发现，
3、NGF 的异常表达与神经病理性疼痛密切相关。在坐骨神经慢性压迫损伤（chronic instruction injury ，CCI） 、1脊神经结扎（spinal nerve ligation ，SNL） 、紫杉醇 等诱导的神经病理性疼2 3痛动物模型中 NGF 蛋白水平异常升高，临床神经病理性疼痛患者 NGF 表达上4调。其中，在 CCI 诱导的神经病理性疼痛模型中术侧坐骨神经 、背根神经节5（dorsal root ganglion ，DRG） 、脊髓背角 NGF 蛋白或转录水平均显著增6 7高。足底注射 NGF 可剂量依赖性诱发大鼠热痛过敏和机械痛超敏，其中热痛过敏可持续 24 h，机械
4、痛超敏持续 2 周，人皮下注射 NGF 也出现长达 7 周的痛觉过敏 。应用 NGF 抗体可显著缓解 SNL、链脲霉素（streptozotocin ，STZ）、 8CCI、肿瘤压迫分别诱导的神经病理性疼痛。以上研究表明：NGF 的异常表达 9-10 是导致神经病理性疼痛的重要原因，抑制 NGF 可能是治疗神经病理性疼痛的有 效策略。1.2 神经生长因子与炎症NGF 对炎症反应具有双向调节作用，如在阿尔茨海默病等神经退行性疾病中，NGF 可通过抑制炎症反应、促进神经修复从而维持大脑功能，但在神经病理性疼痛中 NGF 主要通过影响炎症介质的释放间接促进痛觉敏化 。神经损伤11 可诱导炎症细胞聚集
5、，其中巨噬细胞、肥大细胞、嗜酸性粒细胞、T 细胞、B 细胞等炎症细胞可分泌 NGF 并表达 NGF 高亲和力受体原肌球蛋白受体激酶 A（tyrosine kinase receptor A，TrkA）和低亲和力受体 p75 ，肥大细胞还可通过自分泌 NGF 形成正反馈循环，进一步促进损伤部位炎症反应 。一方面，NGF12 与肥大细胞表面 NGF 受体结合可促进肥大细胞脱颗粒，释放肿瘤坏死因子、白细胞介素、组胺、前列腺素等炎症介质敏化伤害性感受神经元，促进痛觉过敏。Sousa-Valente 等 发现 NGF 可促进肥大细胞释放前列素 D （prostaglandin13 2D ，PGD ），而
6、 PGD 合成酶抑制剂可显著缓解 TrkA 2 2 2基因敲入小鼠骨关节炎疼痛，对野生型小鼠骨关节炎疼痛无缓解作用，表明 NGF 可通过促进肥大细胞释放 PGD2，从而激活伤害性神经元，促进痛觉敏化。另一方面，NGF 可与外周感觉神经元细胞表面 TrkA 受体结合促进 P 物质（substance P，SP）、降钙素基因相关肽（calcitonin gene-related peptide，CGRP）、脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）等神经递质的合成与释放，释放的神经递质与脊髓神经元表面相应受体结合，进一步激活神经元及周围胶质细
7、 胞，诱发神经源性炎症 。14 1.3 神经生长因子与伤害感受器敏化神经损伤后外周分泌的 NGF 作用于伤害感受器表面 TrkA 受体，通过激活胞外信号调节激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）、磷脂酶 C（phospholipase C，PLC）/蛋白激酶 C（protein kinase C，PKC）等胞内信号通路，致敏酸敏感性离子通道 2/3（acid-sensing ion channel，ASIC2/3）、瞬时受体电位香草酸亚型 1（transient receptor potential vanilloid 1，TRPV1）、瞬时
8、感受器电位 M8 （transient receptor potential melastatin 8 ，TRPM8）等离子通道，降低离子通道开放阈值，并增加离子通道蛋白表达，促使其向细胞膜转移，从而降低神经元动作电位阈值，提高神经元兴奋性 。例如 NGF 可上15-16 调 DRG 神经元膜表面 TRPV1 蛋白表达，使外周和中枢 TRPV1 活性持续增强并提高辣椒素诱导的内向电流。Eskander 等 报道称，NGF 可上调脊髓和足底皮17 肤亚麻油酸及花生四烯酸衍生物含量，并发现 NGF 可通过调节磷脂酶 A2（phospholipase A2，PLA2）提高氧化脂质水平从而激活 TRP
9、V1 ，进而参与 疼痛的产生及维持。近年发现的一类不属于经典 C 伤害性感受器的寂静性伤害感受器，正常的生理性刺激不能激活这类感受器，但炎症及多种化学刺激可活化此类伤害性感受器。寂静性伤害感受器主要分布于关节、膀胱、皮肤等组织，占 C 伤害性感受器的 20%左右。低频率放电刺激可激活机械敏感的寂静性伤害感受器，促进神经病理性疼痛的产生和维持 。研究报道，NGF 可激活寂静性伤害感受器 。Prato18 19 等 在 DRG 神经元中鉴定出一种表达尼古丁乙酰胆碱受体亚型 3（CHRNA3） 20 的寂静性伤害感受器，并发现 NGF 可能通过 ERK1/2 激活机械门控离子通道PIEZO-2 ，从
10、而使 CHRNA3 阳性的寂静性伤害感受器发生敏化，导致痛觉过敏。 1.4 神经生长因子与异位放电神经病理性疼痛中传入神经元的异位放电是导致自发痛的重要原因。 DRG神经元表达多种钠、钙离子通道，外周神经损伤后该部位或邻近未受损的 DRG神经元表面多种电压依赖性离子通道的密度与功能均发生改变，产生大量异常动作电位，即异位放电 。文献报道称，人足背部注射 NGF 可降低皮肤电阈值和21 活动依赖性传导速度，促进异位放电的产生和传导并导致痛觉敏化 。研究表明：8NGF 与多种钠离子通道表达相关，异常高表达的 NGF 可诱发 DRG 钠离子通道如 Na 1.7、Na 1.8、Na 1.9 等表达增加
11、，从而参与调控神经病理性疼痛 。Na 1.722 v v v v基因敲除鼠足底注射 NGF 后，未出现 NGF 导致的痛觉过敏 。应用 NGF 抗体23 可减少结肠感觉神经元中肠梗阻诱导增加的河豚毒素不敏感型（ tetrodotoxin- resistant，TTX-R）钠通道的基因表达及活性，缓解内脏痛 。24 1.5 神经生长因子与交感神经芽生正常机体内 DRG 部位的交感神经并不支配感觉神经元，但研究发现在坐骨神经分支选择性损伤（spared nerve injury，SNI）等神经病理性疼痛动物模型中，DRG 内交感神经出芽并入侵感觉神经元，形成篮状结构；阻断交感神经功能可减少篮状结构
12、的产生，缓解神经病理性疼痛 。NGF 与交感神经芽生有密切25 联系，用 NGF 基因敲入小鼠制备的 CCI 模型 DRG 内交感神经出芽数量高于野生型小鼠，机械痛超敏和热痛过敏更加严重 ；应用基质金属蛋白酶 2/9（matrix26 metalloproteinase 2/9，MMP-2/9）抑制剂抑制 NGF 成熟体降解诱导内源性NGF 水平升高，可诱发大鼠交感神经出芽，促进机械痛超敏和热痛过敏 。以上27 研究表明：异常高表达的 NGF 可通过促进交感神经芽生参与神经病理性疼痛的 发生及维持。1.6 神经生长因子与脊髓中枢敏化NGF 与其受体 TrkA 结合可形成复合体并内化进入胞内，逆
13、向运输至 DRG胞体，促进肽能痛觉神经元释放兴奋性神经递质如 SP、CGRP 和 BNDF 等进入脊髓背角，与背角神经元突触后膜表面受体结合，增加脊髓神经元兴奋性，放大痛觉信号 。N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartic acid，NMDA）受体 28 激活是形成中枢敏化的关键因素，研究显示 BDNF 可增强突触后膜 NMDA 电流，应用 NMDA 受体抑制剂 MK-801 可阻断 NGF 诱导的超敏反应 。BDNF29 也可通过钾氯共转运体（K -Cl- cotransporter 2，KCC2）影响氯离子反转电位，+导致氨基丁酸和（或）甘氨酸通道产生兴奋性氯化物，进一
14、步促进中枢敏化 2 调节神经生长因子的镇痛药物研发28 。研究表明，抑制 NGF 及其受体可有效缓解神经病理性疼痛。基于 NGF 及其受体的镇痛药物主要是通过阻断 NGF、拮抗 TrkA 受体和（或）p75 受体、抑 制胞内 TrkA 激酶活性及 NGF/TrkA 下游通路等策略开发相关药物。2.1 神经生长因子抗体人源化单克隆抗体可通过靶向结合抗原蛋白抑制其生物学功能，从而达到治疗疾病的目的。目前已有多种人源化 NGF 单克隆抗体正在进行临床试验，用于治疗骨关节炎痛及神经病理性疼痛等慢性疼痛。辉瑞公司研发的 tanezumab 可显著缓解糖尿病性神经病理性疼痛、带状疱疹后遗神经痛（期临床试验）及慢性下腰痛（属于混合痛，包含神经病理性疼痛）（期临床试验） 。强生公司30-31 研发的 NGF 单克隆抗体 fulranumab 可缓解糖尿病性神经病理性疼痛及慢性下腰痛（期临床试验） ，但对带状疱疹后遗神经痛及创伤性神经病变无镇痛作32-33 用 。NGF 具有促进神经分化的作用，研究表明镇痛剂量的 NGF 抗体未引起认 34 知功能的下降，对神经系统无显著的副作用 ，但临床试验中发现 NGF 抗体
