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1、ER 阳 性 HER-2阴性 (Luminal A型 ) 乳 腺癌 的辅 助化疗 策略福建省肿瘤医院乳腺内科刘健李娜妮陈心华洪熠李重颖激素受体阳性乳腺癌约占乳腺癌的 75%80%，其中 ER阳性 HER-2 阴性 (luminal A 型 ) 乳腺癌约占 65%70%1 。 NCI 、 NCCN 和 St.Gallen 等世界性权威 指 南对 ER 阳性乳腺癌的辅助化疗指导原则不尽相同，对于 ER 阳性 HER-2 阴性 (luminal A 型 )乳腺癌是否 需要辅助化疗以及选择何种化疗方案，目前尚无统一标准 。 2009 年 St.Gallen 专家共 识2 中的早期乳腺癌辅助化疗策略与以
2、往不同，主要根据 ER和 HER2 状态将乳腺癌分为三组，即 HER2 阳性乳腺癌、三阴性乳腺癌和 ER 阳性 HER-2 阴性乳腺癌；原则上对于 HER2 阳性乳腺癌采取曲妥株单抗和化疗联合为主治疗，对于三阴性乳腺癌以化疗为主，但对于 ER 阳性 HER-2 阴性乳腺癌，共识建议要参考临床病理学特征、生物学特征以及基因表型等特点加以选择治疗方案，目前尚缺乏标准治疗。以下就近年来尤其是 2009 年 ASCO 上有关 ER 阳性 HER-2 阴性亚型乳腺癌的研究进展进行综述：一、早期乳腺癌辅助化疗的演进乳腺癌辅助化疗的目的是杀灭亚临床病灶，辅助化疗效果必须经过长期随访才能评估，因此，循证医学的
3、证据是推动乳腺癌辅助化疗不断进步的动力和指导临床实践的依据。三十年来乳腺癌辅助化疗在形式和内容上都取得长足的进步： 70 年代以 Gianni Bonadonna 发明的 CMF 方案为代 表3 标志着早期乳腺癌辅助化疗循证医学的开端，30 年的随访结果表明，乳腺癌辅助化疗组的无病生存和总生存均高于单纯手术组，CMF 辅助方案化疗使复发风险降低了 34%(P=0.005) ，死 亡风险降低了 22%(P=0.04) 。 80 年 代的蒽环类药物又将早期乳腺癌辅助化疗效果推进一大步， NSABP B-154 研究结果发现乳腺癌术后行 AC 方案辅助化疗 4 周期的疗效与 CMF 方案化疗 6 周
4、期的疗效相同；EBCTCG5对 14000例的分析结果表明，含蒽环类的化疗方案与 CMF 方案化疗比较，复发及死亡危险分别降低了 11%及 16%，5 年及 10 年的死亡率绝对值分别降低了 3%及 4%。90 年代的紫杉类药物问世是乳腺癌药物治疗的又一个里程碑 ， Nowak6 发 表 了 含 紫杉 类 方 案 和与 不 含 紫 杉类 方 案 的 meta 分析结果：20 个临床研究平均随访 54.6 月，19943 例乳腺癌可进行 DFS 分析，17056例乳腺癌可进行 OS 分析，与非紫杉类组比较，紫杉类组复发风险下降 19% (HR=0.81，95%CI： 0.750.86， P0.0
5、0001)， 死 亡 风 险 下 降19%(HR=0.81 ，95%CI ：0.750.88 ，P0.00001) 。2000 年以来，靶向药物如曲妥珠单抗、拉帕替尼、酪氨酸激酶抑制剂、 EGFR 单抗 (Cetuximab) 等层出不穷，新的疗法革新面世，如密集化疗、序贯和联合方案改进、应用生物标志物和基因特征指导化疗方案的选择等等，乳腺癌辅助化疗的研究迈进了分子医学阶段，乳腺癌辅助化疗策略进入了个体化治疗时代。二、乳腺癌的分子分型乳腺癌的病理学分型分期对临床治疗具有重要的指导意义，但传统病理学方法已经不能满足临床需要，诺丁汉预后指数 7(Nottingham Prognostic Inde
6、x, NPI)是最好的病理学预后评估方 法， NPI 是根据肿瘤大小 (cm) 、淋巴结分期 (1期无淋巴结转移，2 期 13 个淋巴结转移，3期4 个淋巴结转移 )和 组织 学分级 来计 算： NPI= 大 小 (cm) 0.2 淋巴结 分期(13) 分级(13) 。对乳腺癌的预后具有良好的预测作用， NPI5.4 的乳腺癌 15 年生存 率分别为 80% 、42% 和 13% 。随着医学分子生物学的进步，乳腺癌分子分型、基因分型是传统病理学分型的发展与补充。Perou1等根据乳腺癌的分子特征 (ER 、 PR 、 HER-2状态 等 ) 将乳 腺 癌 分 成 不同 亚 群 ，即Lumina
7、lA型 (ER/PR+,HER-2-)、Luminal B型 (ER/PR+, HER-2+)、HER-2型 (ER-,PR-,HER-2+)、 Basal-like型 (ER-,PR-,HER-2-)和Normal-like 型，它 们所占的比例分别为： 65%70% 、10% 、 10% 、 10%15% 。 Luminal 亚 型 是 乳腺 癌 的 最常见 类 型， Badve8 发现 ，Luminal A 亚型患者的生存预后与 FOXA1 基因相关，该基因表达者 DFS 明显延长 (P=0.009) ；Luminal B亚型 CK8 、 CK18表达水平低，对三苯氧胺(TAM)耐药，而
8、对芳香化酶抑 制剂 (AIs) 敏感； Elli9发现在 LuminalB 患者AIs 有效 率可 高达88% ； St.Gallen共识建议对于早期Luminal 亚型乳腺癌患者可采用单独内分泌治疗，但是有部分患者早期就发生复发转移。HER-2 阳性是指 FISH 阳性或 IHC+ ；在 HER-2 型患者中， ER+ 约占 50% ；与 Luminal亚型患者相比 ，Carey10发现该亚群对蒽环类新辅助化疗更敏感，AC 新辅助化疗的临床缓解率和病理缓解率明显高于Luminal 亚型 ， 分 别 为70% 比 47%(P=0.0001)和 36%比7%(P=0.01) ；对于 HER2型临
9、床上常采用曲妥株单抗加化疗的治疗方法 11 ，能 显著降低复发风险 。三 阴型 (Basal-like ， ER-, PR-, HER2-) 乳腺癌起源于乳腺导管基底细胞，表达肌上皮 CK5/6 和 CK17 ，而 不表达 ER 、PR 和 HER-2 ；三 阴型乳腺癌中也有一部分是 ER+ 的，约占 4%12 ；1601 名乳腺癌患者的研究中13 ，三阴性乳腺癌患者占 11.2% ，随访 8.1 年后发现，5 年内三阴性乳腺癌远处转移风险明显增加(HR=2.6，95% CI ：2.03.5，P=0.0001)，尤 其是前 3 年内，死亡风险也明 显增加 (HR=3.2，95% CI ：2.3
10、4.5 ，P=0.001)；Weshi14研究结果显示，ER-/PR-/HER2-患者无事件生存期(EFS) 和OS较ER+/PR+/HER2+患 者 明显 缩短 (P=0.04，P=0.008)；三阴性乳腺癌目前没有标准治疗，强烈化疗、紫杉类、含 铂方案和分子靶向治 疗等正在研究中 。 Normal-like型，即“正常乳腺样”群，表达脂肪细胞和其它非上皮细胞起源的基因，高表达基底上皮细胞基因，由于它同时高表达基底细胞基因，该 型在 Basal-like 中 分布较多 15 ，预 后不良 。乳腺癌的分子分型在预后判断和指导治疗上的作用日趋重要。三、ER 阳性 HER-2阴性 (luminal
11、 A型 )乳腺癌 辅助化疗中存在的问题2005年早期乳腺癌试验者协作组(EBCTCG)报告16 ：辅助化疗和内分泌治疗使乳腺癌的年死亡率下降大约 20% 。但 NCI 、 NCCN 和 St.Gallen 三大 指南中 对 luminal A 型的治疗指导不尽相同17 ，一方面，ER 阳性乳腺癌单用内分泌治疗就能取得良好效果，但即便早期，仍有一部分患者早期就出现复发转移；另一方面，ER 阳性乳腺癌应用内分泌治疗基础上加用化疗能取得更好效果，但其中相当一部分存在过度治疗。 PACS-01试验18 的亚组分析：ER阳性的早期乳腺癌患者不能从含紫杉类药物的方案中获益。IBCSG(Internatio
12、nalBreastCancerStudyGroup)trialIX的结果19 ：ER(+) 乳腺癌患者 CMF 辅助化疗加 TAM 与单用 TAM 的比较，未能从辅助化疗中受益，ER 表达中、高组亦未能从 CMF 辅助化疗中受益 。BCIRG001 、CALGB9344 、 GECAM 、TACT 四组试验的 mata 分析发现：对于 ER 阳性、 HER-2 阴性的早期乳腺癌患者不能从含紫杉类药物的方案中获益 。 EBCTCG的最新数据16：接受 CMF方案为主和含蒽环类为主术后辅助治疗的10 年复发率分别是 36.5%和31.8%(P=0.00001)， 死亡率分别 是27.1%和22.4
13、%(P=0.00004)， 其 中ER 阴性患者的死亡率分别是36.5% 和 30.4%(P=0.0005)， ER阳性患者是 27.1%和23.0%(P=0.01)，ER阳性乳腺癌患者并不能从蒽环类药物中获益 。Hugh20等根据 BCIRG 001研究中 1350例患者的肿瘤特征，将其分为 4组不同分子表型的乳腺癌： luminal A型 (ER or/andPR+/HER2+/orKi67低表达 )， luminal B 型(ER or/and PR+/HER2+/orKi67高表达)， HER2 过表达型(ER-/PR-/HER2+) ， 三 阴性 (ER-/PR-/HER2-)；四型
14、所占比例分别为，15.9%、 61.1%、 8.5% 和 14.5% ；与 FAC 方案相比，TAC 方案 3年 DFS率 改 善 存 在 于 luminal B组(P=0.025) 、 三 阴 性 组 (P=0.051)和HER2过表达组(P=0.068) ；TAC 方案不 能改善 luminal A型患者的 3 年 DFS率 (93% 和 96.6% ，HR=0.97 ；95%CI ：0.462.06 ；P=0.90) 。CALGB9344/INTO148试验 21与 BCIRG001有相似的结果，ER+HER-2- 乳腺癌不能从 4周期 AC 之后加用 4 周期紫杉类方案获益 。Berry22的报告结果也相类似。ECOG 2197研究
