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1、2022肝细胞癌经动脉化疗栓塞抵抗及后续治疗专家共识(全文)一、背景肝细胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC )是最常见的恶性肿瘤 之一，是我国目前第4位常见恶性肿瘤和第2位肿瘤致死病因。HCC 起病隐匿，超过80%的HCC患者首诊时已处于中晚期，根治性切除 率低，总体预后较差。经动脉化疗栓塞(transarterial chemoembolization ，TACE)是目前公认的HCC最常用的治疗方法 之一，巴塞罗那临床肝癌(Barcelona Clinic Liver Cance,r BCLC ) 指南推荐其为中期HCC的标准治疗方式，而我国原发性肝癌诊疗指 南(
2、2022年版)则推荐其适用于IbIIIb期HCC患者，其中对于 lib、Illa期患者为首选治疗方法TACE治疗的主要理论依据是，HCC 为富血供肿瘤，其生长主要依赖于肝动脉供血，经动脉化疗栓塞可取 得显著疗效。然而，由于中晚期HCC患者异质性较大，并非所有患者 均能从TACE治疗中获得满意的疗效；多次重复无效的TACE不仅不 能控制肿瘤进展，还会加重肝功能损伤而影响患者预后。基于此，国 外相关学会提出了 “ACE 抵抗(TACE failure/refractorinesS ” 这一 概念，旨在建立一个可以及时终止再次TACE的标准，从而避免重复 进行无效的TACE治疗，但对于TACE抵抗”
3、的具体定义在各学会之间 尚存在分歧。目前，国际上已有的3种TACE抵抗”定义，包括：1 )日本肝病学 会(The Japan Society of Hepatology，JSH )-肝癌研究组(LCSGJ ) 2014定义：即使更换了化疗药物或重新评估供血动脉，连续2次 及以上TACE治疗后13个月行CT/MRI检查，肝内靶病灶与首次 TACE治疗前相比仍有50%以上残存活性，或连续与上一次治疗前相 比均出现肝内新发病灶；出现血管侵犯或肝外转移；术后肿瘤指 标持续升高（即使有短暂下降）。（2）肝细胞癌介入治疗国际专家组（Expert Panel Opinion on Interventions
4、 in Hepatocellular Carcinoma，EPOIHCC ）定义：6个月内靶病灶经3次及以上TACE 治疗后无效（即病灶处于稳定期或进展期）。（3）欧洲专家定义则视 TACE目的决定：如果TACE作为姑息性疗法，病灶处于稳定状态即 可视为TACE治疗有效；如果TACE在某些情况下作为治愈性手段， 稳定状态则应视为发生TACE 抵抗”。其中，以2014年日本 JSH-LCSGJ提出的TACE抵抗”定义在临床实践及科学研究中应用最 为广泛。然而，上述“ACE抵抗”相关定义，尤其是JSH-LCSGJ 2014定义与 中国的临床实践和中国介入医师的观念存在显著差异，并且这些定义 也缺乏
5、充分的循证医学证据支持。事实上，日本肝病学会仅将 JSH-LCSGJ 2014定义作为“低等级”进行推荐。相较于西方国家及日 本，中国HCC人群首诊时多已处于中晚期，接受TACE治疗前普遍具 有更高的肿瘤负荷。因此，基于国外专家的认识及有限的临床证据而 制定的TACE抵抗”定义，能否精准地指导中剧CC人群的TACE治 疗仍有待商榷。中国医师协会介入医师分会（Chinese College of Interventionalist,s CCI ）于 2020 年进行 了一项针对 TACE 抵抗”概 念及TACE应用前景的调查性研究。共有257位临床医师（均为具有 10年以上HCC诊疗工作经验的高
6、级职称专家）参加了此项调查。高 达74.3%（ 191/257）的被调查者认为TACE抵抗”的概念具有科学意 义和临床价值，认为有临床价值的被调查者中，有46.1% （ 88/191 ） 的被调查者在TACE抵抗” JSH-LCSGJ 2014定义）发生后选择了包 含有TACE的联合治疗作为后续治疗方法。将近一半（n = 121，47.1%） 的被调查者不认同“肝内新发病灶应视为发生TACE抵抗” ；29.2%（n=75）的被调查者认同连续3次TACE后靶病灶仍进展可视为 “ACE抵抗”。大多数被调查者认为，对于经TACE治疗后出现门静脉 癌栓（n=242，94.2%）或肝外转移（n=253，
7、98.4%）而肝功能良 好的患者，应继续进行TACE治疗以控制肝内病变。高达91.4%（ 235/257）的被调查者并不认同现有的TACE抵抗”定义，因此有必 要确定真正符合中国HCC患者TACE治疗临床实际的TACE抵抗”定 义。基于上述情况，由CCI成立的中国医师协会介入医师分会临床诊疗指 南专委会TACE抵抗”协作组（以下简称“协作组”）结合现有的循证医 学证据、问卷调查结果及国内专家的意见，提出了 TACE抵抗”CCI定 义及相关共识，并于2021年7月17日组织召开了TACE抵抗”CCI 专家共识专项研讨会（以下简称“研讨会”）。共有1位具有高级职 称且从事HCC诊疗工作15年以上的
8、专家参加了此次研讨会。所有31 位专家均来自三级甲等教学医院，所在科室月平均诊治HCC病例数均 在50例次以上。与会专家对“ACE抵抗”CCI定义和国际上现有的其 他定义进行了充分细致地讨论与比较，一致认为TACE抵抗”CCI定义 具有较强的合理性，是目前最适合中国HCC人群及时终止再次TACE 治疗的评判标准；同时也一致赞同由协作组提出的TACE抵抗”共识。 本次CCI TACE抵抗”专家共识的制定，旨在使TACE抵抗”概念更具 科学性，从而更好地指导临床实践，以进一步提高中国HCC患者TACE 治疗的受益率。本指南评价治疗或筛查的证据质量与推荐级别，采用 美国预防医学工作组(U. S. P
9、reventive Services Task Force )的分 级法。二、CCI TACE抵抗”专家共识共识1. TACE抵抗”定义经过连续3次及以上规范化、精细化TACE 治疗后，末次术后13个月内通过增强CT/MRI 检查并基于 mRECIST 标准进行评估，若肝内靶病灶与首次TACE治疗前相比仍 处于疾病进展状态(progression disease，PD)，则为发生TACE 抵抗”，须及时终止再次TACE而转换为其他治疗。共识2.在中国，TACE是不可切除HCC患者肝内病灶的有效而常用 的治疗手段，一般为姑息性治疗；在肿瘤负荷较小、血供较为单一及 超选择插管完全性栓塞等情况下可以
10、取得根治性的效果（证据质量II b,推荐强度B ）。2014年一项针对全球HCC人群治疗现状的调查性研究证实，TACE 是亚太地区BCLC B期和C期HCC患者最常使用的治疗方式。与欧 美及日本等西方国家不同，中国HCC患者大部分都有乙型肝炎病毒感 染和/或肝硬化背景，肿瘤负荷大，且分期相对较晚，因此TACE在中 国主要是作为一种姑息性治疗手段应用于HCC患者。多项研究结果表明，对于肿瘤负荷较小、血供较为单一且容易实现超 选择插管的HCC患者，TACE可以取得根治性疗效。共识3. TACE抵抗”客观存在，具有重要临床意义，但需要严谨定义 和科学论证，以避免主观因素降低TACE在HCC治疗中的实
11、际作用 而导致患者利益受损（证据质量Hb，推荐强度B）。如前所述，在CCI发起的TACE抵抗”概念及TACE应用前景的调查性 研究中，大多数医师同意TACE抵抗”概念具有科学和临床意义但国 际上现有的定义均不符合中国HCC人群TACE治疗的临床实际。不合 理甚至盲目地引入国外的TACE抵抗”定义并据此停止TACE治疗，可 能会影响到HCC患者肝内病灶的控制，进而影响其总体疗效。 共识4. TACE治疗后肝内出现新发病灶，不应认为是疾病进展，不能 作为TACE抵抗”的评价标准，此时推荐继续进行TACE或同时联合 其他治疗（局部和/或系统治疗）（证据质量lb,推荐强度A ）。目前，国内外学者普遍认
12、为肝内新发病灶是HCC自然病程演变的一部 分，而不是疾病进展的表现。在TACTICS研究中，肝内出现新发病灶 已不再被定义为疾病进展，患者仍可以继续接受TACE治疗或TACE 联合索拉非尼治疗，而这点也被研究者认为是TACE联合索拉非尼治 疗疗效满意的主要原因之一。共识5. TACE治疗后出现血管侵犯/肝外转移，不能作为TACE抵抗 的评价标准；TACE抵抗概念应针对肝内靶病灶，如果靶病灶有效， 即使出现血管侵犯/肝外转移，只要没有TACE治疗禁忌证，其推荐的 治疗方式为TACE联合其他治疗（系统和/或其他局部治疗）（证据质 量II b，推荐强度B ）。目前，多项研究证实TACE治疗后出现血管
13、侵犯/肝外转移时，继续 TACE联合系统治疗仍能取得满意疗效。中国学者研究表明，125I粒子 近程放疗可较好地控制门静脉癌栓的进展，联合TACE治疗可显著改 善HCC患者生存预后。对于门静脉分支癌栓，可采取经皮癌栓内125I 粒子直接植入术，或门静脉分支内125I粒子条植入术进行治疗；而对 于主干癌栓，则可应用门静脉内125I粒子支架、125I粒子条支架或125I 粒子螺旋系统植入术进行治疗。共识6.目前没有明确证据表明HCC相关的肿瘤指标与TACE抵抗” 存在明显的相关性，值得进一步开展相关临床研究验证其在TACE抵 抗”中的应用价值（证据质量lb,推荐强度B）。HCC 特异性肿瘤指标如甲胎
14、蛋白（alpha-fetoprotein，AFP ）、异 常凝血酶原（protein induced by vitamin K absence II , PIVKA- II）等，目前已广泛应用于HCC的诊断、疗效监测，TACE术后此类 指标的升高也是肿瘤复发或进展的独立风险因素。然而，肿瘤指标的 变化不能完全代替影像学检查评估肿瘤治疗应答。有研究表明，对于 术后肿瘤指标持续升高的患者，仍可能从TACE治疗中获益。共识7. TACE治疗必须达到规范化与精细化（即精细TACE ），具体 操作技术说明可参见中国肝细胞癌经动脉化疗栓塞（TACE ）治疗临 床实践指南（ 2021年版）（证据质量IIb，
15、推荐强度A ）。精细TACE主要是指依据患者具体情况确立合理的治疗目标，精心策 划准备、精细实施，术后密切随访，做到全程管理。精细TACE贯穿 了 TACE人群选择、治疗目标确立、TACE种类预选、术中规范化与 精细化操作、围手术期管理、患者舒适度关注、术后随访等全程管理。共识8.由于中国HCC患者首次确诊时其肿瘤负荷普遍较大，因此 six-and-twelve评分模型相较于其他标准如up-to-seven标准等， 更适合中国中期HCC人群分层（证据质量Ib，推荐强度B）。如前所述，中国HCC患者大部分都有乙型肝炎病毒感染和/或肝硬化 背景，肿瘤负荷大，且分期相对较晚，首诊时中位肿瘤直径即已达
16、到 6.56.7 cm。因此，西方国家应用的诸如up-to-seven标准无法准 确有效应用于中国HCC人群的诊疗分层。在此背景下，中国学者开展 了全国多中心研究，开发出更适合中国HCC患者TACE治疗预后分层 的six-and-twelve模型，目前该模型已在临床上逐步应用及推广。共识9.除了 TACE抵抗”概念，还应关注TACE不适合”的概念，即 在出现下列情况后不再适合继续进行TACE治疗：（1）因肝动脉闭 塞导致无法插管；（2）肝功能严重受损（Child-Pugh C级、严重黄 疸、肝性脑病、难治性腹腔积液或肝肾综合征）；（3）ECOG评分2 分；（4）弥漫性肝动脉-门静脉痿或肝动脉-肝静脉痿（证据质量II b， 推荐强度A）。三、连续3次及以上TACE后疗效评估与治疗策略基于上述CCI “ACE抵抗”定义及相关专家共识，协作组将连续3次 及以上TACE后的疗效分为TACE抵抗”与TACE有效”两种。同时， 简要地提出了更加符合中国临床实
