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1、第七章 难治性非霍奇金淋巴瘤非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkins lymphoma, NHL）是一组高度异质性肿瘤性疾病。由于克隆性增殖的淋巴细胞功能的不同，且在人体内分布广泛，可以累及体内任何一个器官，因此它表现出多种形态特征、免疫表型、生物学行为、临床表现、不同的治疗反应和预后。其主要临床特点表现为全身浅表或深部淋巴结肿大、结外淋巴组织增生、体内其他脏器受累以及全身症状出现。NHL的病程进展快慢不一，大多数患者发病即呈现为多病灶恶性增生，或者最初其起源于一组淋巴结或结外某一脏器，但是常呈跳跃式播散至其他淋巴结和/或结外器官。与霍奇金病（Hodgkins disease, HD）相比，N
2、HL容易侵犯结外组织，病情进展较快。本病发病率为19.1/100,000，约占所有肿瘤发病的4%，可见于任何年龄，以20-50岁中青年最为常见，男女患者比例大于1.53:1。一、难治原因分析（一）直接致病病因尚不清楚迄今为止，对于直接导致NHL发病的病因尚不十分清楚，目前认为可能与以下几个因素有关：1）机体免疫缺陷，EB病毒是其中重要的协同作用因子；2）除HIV以外的多种病毒或细菌感染，如HTLV、EBV、HCV、HP等；3）家族史；4）输血带来的危险；5）杀虫剂、除草剂等接触史；6）遗传的易感性等。（二）难以及时明确诊断由于NHL患者恶性起源的淋巴细胞发生增生的淋巴组织不同，或者由于所侵犯的
3、脏器不同，其临床表现十分多样，即使是同一部位或脏器受累的不同患者之间也会有明显差异，这给早期明确诊断带来困难，从而导致延误采取相应的有效治疗。本病的确诊有赖于组织学活检，包括免疫组化检查、分子细胞遗传学检查等，单靠临床的判断很难作出肯定的诊断。不少正常健康人也可在颈部或腹股沟部位触及某些淋巴结，肿大的淋巴结亦可常见于细菌、结核或原虫的感染以及某些病毒的感染。此外，诊断时，还需要与淋巴结转移癌相鉴别。在进行病理检查时，避免取腹股沟部位的淋巴结，切除肿大的淋巴结要尽量完整，小心固定，不能挤压，这些都在一定程度上增加了明确诊断的难度。值得注意的是，淋巴结或结外淋巴组织的组织学诊断也常有困难，对于疑难
4、病例，有时需要由临床医师和病理学家共同进行讨论，可能有助于提高确诊率。（三）准确病理分型较难NHL是一组异质性疾病，它包括多种形态特征、免疫表型、生物学规律、发病速度和治疗反应各不相同的类型，因此，在诊断NHL之时，明确该病例属于哪一类型以及明确的分型十分重要，这样才有利于临床医师得以较好地判断预后及制定正确治疗方案。但是由于本病的多样性，分型颇为复杂，即使有经验的病理学家也认为，该病的误诊率可达25%。目前临床常用的分类方法有：1）20世纪80年代国际上根据组织细胞形态学和预后关系提出的“仅供临床使用的非霍奇金淋巴瘤工作分型”，简称“工作分型（working formulation）WF分型
5、”；2）20世纪90年代提出的“修订的欧美淋巴瘤分类（Revised European-American Lymphoma Classification）”，简称“REAL分类”；3）1998年WHO对淋巴瘤分型的新方案。长期以来，NHL的命名和分型始终处在不断的修改和完善过程中，尽管目前各类方法均以免疫学和形态学为基础，免疫组化、细胞化学和最新的细胞遗传学、分子生物学及基因型检测等手段增加了诊断的精确性，但是否能完善地提示预后、指导治疗尚有待进一步研究努力。（四）有效治疗手段的匮乏除极少数局限性低度恶性淋巴瘤病例可采用局部放疗治愈外，绝大部分NHL患者由于确诊时已有血行扩散、结外淋巴组织侵犯
6、，常表现为全身疾患。而采取包括化疗、放疗等在内的综合治疗，对于许多NHL患者尽管可以达到缓解，但最终仍然无法达到治愈的根本目标。除此之外，在治疗过程中，也经常会出现由于各种原因导致治疗的不规范、不完全，最后都有可能引起疾病的复发或恶化，而后采取的补救治疗的疗效也是十分有限的。二、临床表现及辅助检查（一）临床表现1. 浅表淋巴结肿大，形成结节或肿块 大约6070%的病例以此为首发的临床表现，其中近半数为颈部淋巴结肿大，其次为腋窝、腹股沟淋巴结肿大。肿大的淋巴结多为无痛性，常呈双侧性或多发性，形成肿块后，大小不一，常不对称，质实而有弹性，多无压痛。低度恶性者，淋巴结肿大多为分散、无粘连、易活动的多
7、个淋巴结，而侵袭性或高度侵袭性淋巴瘤，由于进展迅速，淋巴结往往融合成团，有时与基底及皮肤也发生粘连，并可能有局部软组织浸润、压迫、水肿的表现。由于部分患者（大约20%）从起病即有多处淋巴结肿大，所以很难确定何处为其首发部位。2. 体内深部淋巴结肿大 体内深部淋巴结可因为肿大而引起对周围组织器官的浸润、压迫、梗阻或组织破坏，由于发生的部位不同而导致相应的症状，如：纵隔、肺门淋巴结肿块可引起胸闷、胸痛、呼吸困难、上腔静脉压迫综合症等临床表现，而腹腔内的淋巴结（肠系膜淋巴结、腹膜后淋巴结等）肿块则可导致出现腹胀、腹痛、腹块、肠梗阻、输尿管梗阻、肾盂积水等临床表现，鼻咽部或食管周围淋巴结肿大则可能会引
8、起吞咽困难等。3. 结外淋巴组织的增生和肿块 NHL起源于结外淋巴组织的约占40%，其中，单纯表现为结外病灶而无浅表淋巴结肿大者约占21.9%。它可因不同部位而引起相应的症状。结外病灶以咽环最为常见，约占三分之一，表现为腭扁桃体或咽部肿块。胃肠道粘膜下淋巴组织受侵犯可引起腹痛、腹块、胃肠道梗阻、出血、穿孔等表现。而小肠淋巴瘤常以慢性腹泻，类似于消化不良综合症的临床表现，可有腹痛、体重减轻、低钙血症。小肠浸润的淋巴瘤细胞形态似淋巴样浆细胞，免疫学检查可见重链明显增多，由于常见于中东地区，故又称为“地中海淋巴瘤”或重链病，我国仅有少数个例报告。肝脏受侵犯时可有肿大、黄疸。骨髓受累时可致贫血、血小板
9、减少、白细胞减少或出现类白血病反应。结外淋巴组织肿大还可能侵犯眼眶导致眼球突出；侵犯骨骼导致骨痛、骨骼破坏、甚至病理性骨折；颅内受侵犯时可致头痛、视力障碍、颅内高压等症状；侵犯末梢神经可致神经瘫痪；侵入椎管，引起脊髓压迫症、截瘫。几种恶性程度高的淋巴瘤亚型，病情发展迅速、常具有明显的侵袭特性，预后普遍较差。约10%高度恶性淋巴瘤患者表现为淋巴瘤白血病期，而4070%低度恶性淋巴瘤（如小细胞淋巴瘤）虽可有外周血侵犯表现，但是对患者生存期并无明显影响。患者出现包括头痛或脑神经麻痹、甚至出现多灶性脑白质病，可能是高度恶性淋巴瘤，特别是小无裂细胞和淋巴母细胞在脑部的表现。而出现背痛、感觉异常、乏力、大
10、小便失禁等脊髓压迫症状时，往往提示其亚型为中度至高度恶性B细胞NHL。4. 全身症状 除上述淋巴瘤因不同部位的局部肿块可引起相应的临床表现以外，不少NHL患者（约25%）也可有全身症状，包括一般消耗性症状，如贫血、消瘦、衰弱、发热、盗汗和体重减轻等。但是，总的来说，NHL的全身症状不及HD多见，而且多见于疾病的晚期，往往提示疾病已处于晚期或内脏已受累，尤其在恶性程度高的淋巴瘤亚型中多见。在疾病晚期常见的发热、盗汗及体重减轻，有时已不易区分究竟是本病的临床表现，还是化疗、放疗治疗后的结果，抑或因晚期免疫功能受损继发感染所致。（二）辅助检查1. 血液学检查 早期初诊患者血象大多正常，当疾病进展、骨
11、髓受累、脾功能亢进、以及多次化疗和放疗后均可出现三系减少。在骨髓受累的NHL患者中，尤其恶性程度高者，近半数病人外周血涂片可发现淋巴瘤细胞。2. 骨髓检查 NHL诊断时骨髓受侵率可高达30%，不同组织学亚型和不同临床分期各不一致，恶性程度高或晚期患者更易合并骨髓受累。NHL骨髓受侵方式中约70%为局灶性受累，30%为弥漫性和间质性受侵。因此，多部位穿刺和活检可望提高检查阳性率。受侵犯的骨髓细胞具有核扭曲和核分裂明显的特点。免疫表型分析可进一步明确细胞之来源。3. 血清学检查 乳酸脱氢酶（LDH）和2-微球蛋白水平代表了肿瘤细胞的代谢水平以及肿瘤的负荷，这些指标的检测对疾病复发和肿瘤残留有一定的
12、预示作用。可溶性白介素-2受体（IL-2R）以及肿瘤坏死因子（TNF）同样可作为血清学肿瘤负荷参数。4. 影像学检查 X射线对恶性淋巴瘤的诊断具有重要的参考价值。目前常规的X射线检查包括胸部后前位及侧位片，必要时辅以体层摄影，目的是为了观察肺门、纵隔、气管隆突下淋巴结，同时也观察肺内有无受侵。CT、MRI、B超检查对发现纵隔、腹膜后以及其他隐匿部位的病变有很大帮助。此外，通过同位素扫描如H3标记，可以直接检测肿瘤细胞的动力学和增殖程度。5. 组织病理学检查 淋巴结或其他受累组织的病理学检查是确诊NHL和病理类型的主要依据，恶性淋巴瘤一般均需由病理检查来证实。淋巴结的光学显微镜检查不但要观察细胞
13、的形态，而且需要观察整个淋巴结的结构和间质细胞反应，所以最好采取完整的淋巴结送检，尽可能不要取部分淋巴结。而针吸活检虽然对诊断有些参考价值，但是常常不能提供足够的材料以作出全面的诊断，同时针吸也易发生血肿。以下情况时应重视恶性淋巴瘤的可能，最好及时取淋巴结作病理检查，取材部位以颈部为最佳：1）无明确原因的进行性淋巴结肿大，尤其在部位、硬度、活动度方面符合前述恶性淋巴瘤的特点时；2）淋巴结结核经正规抗结核或慢性淋巴结炎经一般抗炎治疗无效时；3）淋巴结肿大和发热反复发生，并且总的趋向表现为进展性；4）不明原因的长期低热或周期性发热，特别是伴有皮肤瘙痒、多汗、消瘦以及发现浅表淋巴结肿大，尤其是双侧滑
14、车上淋巴结发生肿大。6. 免疫组化检查 免疫组化检查可以确定淋巴瘤细胞的起源和分化程度。目前常用的有效而稳定的石蜡切片标记抗体有L26（全B，仅浆细胞瘤除外）、CD45R、CD3、UCHL-1（全T）；T淋巴瘤应用CD4与CD8标记可区分辅助性T细胞和抑制性T细胞；KP1、MAC387、溶菌酶和1抗胰蛋白酶可为组织细胞标记；KI-67表达的增高代表了早期复发和生存期缩短。7. 细胞遗传学及分子生物学检查 NHL的分子遗传学分析显示，90%以上病例具有染色体异常，这些染色体的畸变是非随机性的。最常见的染色体畸变为某一阶段的相互易位，例如，在高度恶性的伯基特淋巴瘤中90%可见t(8;14)(q24
15、;q32)、t(8;22)(q24;q11)或t(2;8)(p11;q24)，而8085%的滤泡性淋巴瘤则可见t(14;8)(q32;q21)。这些染色体片断相互易位的结果常影响到免疫球蛋白基因和癌基因。例如，伯基特淋巴瘤8号染色体断裂点附近有癌基因C-MYC，易位癌基因蛋白质的过度表达会导致细胞的异常增生。用PCR技术扩增IgH基因的VDJ片断、TCR-基因片段和TCR-基因片段，可以快速检查出IgH、TCR-、TCR-基因重排。通过IgH与TCR基因重排分析，已能从DNA水平证实，淋巴细胞来源的肿瘤细胞是单克隆性的。与此同时，细胞遗传学特征、原癌基因、肿瘤组织学和生物学特征以及临床特点的相
16、互关系应当受到重视。例如，染色体断裂点位于2p、7p、17p、1q21-23和1p32-36与预后差有关；在滤泡性和大B细胞性淋巴瘤中具有t(14；18)或BCL-2基因重组者比无这些变化者预后更差，相反，BCL-6则可能代表有较好的预后；其他相关的变化有，6q11-16伴有全身症状，11q13伴有LDH水平增高，3q21-25和13q21-24常伴有巨大肿瘤，3q三体多见于低度恶性淋巴瘤，而6q缺失、全部或部分7q三体、13号染色体单倍体或13q14发生变化则常见于高度恶性的淋巴瘤，t(2,5)仅特异性出现于中度恶性淋巴瘤。三、诊断（一）诊断依据本病的诊断有赖于组织学活检，包括免疫组化检查、细胞遗传学及分子生物学检查。这些组织学、免疫学、细胞遗传学检查不仅可以帮助确诊NHL，还可以作出分型诊断，这对于该病的恶性程度、预后估计、选择正确治疗方案都至关重要。因此，单靠临床
