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1、-精选word文档值得下载值得拥有-新药开发中药物剖析一般程序1. 原料药质量标正确实定原料药的质量标正确立一般程序，这里将它分为三大阶段:合成工艺待确按期，合成工艺确按期，稳固性试验考察期。1.1合成工艺待确按期一个原料药第一由药物合成部进行合成工艺确实定，在其进行工艺确按时期，就已经与药分部门有了亲密的联系。辅助合成部门的工作：帮助确立反响步骤的终点控制、反响产物的纯度监控，所能供给的剖析方法可能有薄层色谱、液相色谱或熔点等。做好自己的准备工作：经过各样门路收集查阅相关该药品的各方面信息，比方该药的理化性质（性状、溶解度、熔点、旋光性质、紫外光谱、鉴识方法等）、检查项（一般杂质检查、相关物
2、质检查）、含量测定方法和该药物的稳固性等等。1.2合成工艺确按期合成工艺路线打通后，合成部门将会供给试制的三批样品（已确立该药物构造）供剖析部门质量研究及稳固性试验用，一般来说，所供给三批样品应当是成熟的工艺条件，以必定规模制备获得样品，此时我们的质量研究工作正式开始。质量研究工作理化常数：性状（外观、臭、味）、溶解度、熔点、比旋度、紫外汲取系数鉴识：化学法、色谱法、光谱法检查：酸碱度、溶液澄清度与颜色、干燥失重或水分、炽灼残渣、重金属、无机盐、无菌、热原或细菌内毒素、有机溶剂残留、相关物质含量测定：容量法、光谱法、色谱法质量研究试验次序安排1.3稳固性试验观察期依据中国药典稳固性研究指导原则
3、规定，我们的稳固性研究包含三大多数影响要素试验、加快试验和长久留样试验。观察项目：样品性状、相关物质和含量这三项一定观察（对于某些特别药物可能没法观察相关物质），此外诸如：-精选word文档值得下载值得拥有-精选word文档值得下载值得拥有-熔点（若质量标准中规定了熔点检查，或能测出正确熔点且熔点低于250的样品，稳固性研究中一定对其检查）、溶液颜色与澄清度（若为供注射用原料，稳固性研究中一定对其检查）、pH值（若为供注射用原料，稳固性研究中一定对其检查）等项目则依据各药物的性质而详细拟订。上边将原料药剖析工作分三大块做了简单议论，文中所讲的多是实质试验的简单思路和一些注意事项，但对于新药研究
4、这样一个很严肃的工作有好多法定性的规定内容在文中并未详尽说明，在中国药典2000年版二部和新药质量研究与质量标准指导原则中有详尽的说明。2.药物溶解度试验1. 试验溶剂的选择可参照相关文件拟订，若无文件一般选择常用的水相溶剂（水、酸、碱溶液）和有机溶剂（甲醇、乙醇、乙腈、乙醚、丙酮、氯仿、冰醋酸、DMF、DMSO）。2.若依据中国药典要求的做法将用去大批的原料和溶剂一般我们都按倍数减量试验，但在做极易溶解或易溶时因溶剂量较小可适合放大原料量试验。3. 药物稳固性试验药物的相关物质检查:它是药物质量的重要指标之一，包含未反响完整的化学原料、合成副产物和药品储存过程中产生的降解物两部分，检查方法首
5、选HPLC检查，该方法亦是此刻最常用的的相关物质检查方法，若该药物无紫外汲取则考虑用TLC检查。4. 药物的含量测定对于含量测定方法有容量法（非水滴定、酸碱滴定、络合滴定、典量滴定等）、光谱法（UV）、色谱法（HPLC、GC）等。容量法为原料含测的首选，我们一般使用非水滴定法，其长处是无需比较品即可测得样品含量；原料药中使用光谱法的较少（但也实用紫外汲取系数法或外标法测定原料含量）；色谱法中主要使用的是HPLC法，一般含量测定的色谱条件与相关物质检查的色谱条件是同样的，因此样品的相关物质检查使用HPLC时，只要在该色谱条件下进行含量方法学考证试验（专属性、精细度、重现性、线性、回收率等），若切
6、合规定章能够用于样品的含量测定。何为完美的HPLC相关物质检查方法？分别好（与合成中间体分别、与降解杂质分别）、峰型好（无拖尾或前沿）、柱效好（理论板数能达到2000以上）、时间好（主峰保存时间在5-10分钟为宜）、线性好，有了以上“五好”的基础就能够对所选的方法进行详尽的方法学研究（专属性、检测限、定量限等）。条件确立后进行方法学论证试验。相关物质检查方法论证:包含：线性、加快损坏试验、最小检测限、最小定量限-精选word文档值得下载值得拥有-精选word文档值得下载值得拥有-含量测定重点:成盐（如盐酸左氧氟沙星）、带结晶水（如阿魏酸钠）的原料，在对此类样品测定含量时第一要搞清楚它的含量是以
7、谁来计算的，若需要用到比较品的，应当清楚比较品能否与待测物构造一致，由于有些原料是成盐后的，但所用的比较品是未成盐的。对于比较品：比较品特别重要，可分两类，中国药品生物制品检定所标定的比较品和自己精制的比较品。若该药品已有国家标准品应以其为基准测定含量。对于自制的比较品，对其纯度的要求比样品较高，如样品规定含量限度为99.0%，相关物质限度为1%，则比较品含量一般规定为99.5%，相关物质限度为0.5%。若之外标法（或内标法）计算时不要忘掉折算比较品的含量，有的要求扣除水分后计算的也不要忘掉。5. 理化常数外观（注意晶型）、熔点（不可以简单记录样品的熔程，应详尽记录熔融时的现象，特别是熔融同时
8、分解的样品，对于有文件报导的熔点值，切勿因心理作用在测准时将数据往文件值中靠）、比旋度、紫外汲取系数（用比较品或精制品配制高低两个浓度的样品溶液各两份，分别在五台校准过的仪器上测定）。一般检查酸碱度、溶液的澄清度与颜色（供注射用原料及抗生素类药需观察此项目，一般无特别颜色的样品可不观察）干燥失重或水分、炽灼残渣、重金属、无机盐（如砷盐、氯化物检查、硫酸盐检查、铵盐检查，该类检查是合成工艺而定，如合成中使用了大批硫酸，则样品应当对硫酸盐进行检查），无菌、热原或细菌内毒素（一般只针对，于供注射用的原料），有机残留溶剂（合成部门供给在药物合成工艺中所用的溶剂种类，该实验由外单位辅助完成。ICH将有机
9、溶剂依据毒性的大小分为一、二、三类，指导原则中规定合成工艺顶用到的一、二类溶剂及后三步反响用到的三类溶剂均要观察）。6. 稳固性试验观察期注意事项对于那些稳固性差的药物在做影响要素试验和加快试验时可按规定降低试验强度进行观察，此时我们一般的做法是在放样影响要素高温条件时同时对60和40进行观察（不可以只供给40的影响要素试验结果，只有当60的实验结果显示样品已很不稳固，如相关物质已高出标准规准时，才供给40的影响要素试验结果），若结果表明样品40影响要素试验结果已很不稳固，则加快试验中应立刻放样观察30的实验条件，而不是将40加快试验条件观察到6个月后再观察30加快试验条件。-精选word文档值得下载值得拥有-精选word文档值得下载值得拥有-精选word文档值得下载值得拥有-
