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1、脑钠肽在心血管疾病中的应用2008-11-20 23:31自1956年Kisch和他的同事们报道豚鼠心房内存在内分泌腺后，人们开始了对心脏内分泌作用的研究和探讨。同年，Henry等报道用球囊扩张狗的左心房可增加尿量。然而，直到1981年de Bold等的研究才证实了心源性激素的存在，他们将心房组织提取物注射到麻醉大鼠体内后心房压力下降，但尿中钠及水的排泄却增多。随后不久，Jarcho等描述了该心房组织提取物的氨基酸序列及其基因的核苷酸序列编码并将其命名为心房利钠肽（atrial natriuretic peptie，ANP）。其后的深入研究又发现了一个结构相似但起源不同的心脏或内皮细胞产生的肽
2、类激素家族利钠肽家族（natriuretic peptide system，NPS），其中包括在1988年首次报道的脑型利钢肽（brain natriuretic peptide，BNP）和1990年首次报道的C型利钠肽（C-type natriuretic peptide，CNP）。晚近，Schweitz等报道从绿色树眼镜蛇毒液中分离出NPS的第四位成员，一种38-氨基酸相关肽类物质，并将其命名为树眼镜蛇属利钠肽（dendroaspis natriuretic peptide，DNP）。目前NPS已被证实为调节血压平衡的重要内源性激素，它作为一个神经体液调节系统，因其可延缓而非促进心力衰竭的
3、发生发展，故异于肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin-angiotensin-aldosterone，RASS）和交感神经系统（sympathetic nervous systems，SNS）等体内其他神经体液调节系统。现今这些肽类激素已广泛应用于心血管疾病的诊断与治疗中。 在NPS中，BNP由于其生物学特性及重要临床应用价值，近年受到特殊关注，成为心血管领域研究热点。 1988年，Sudoh和他的同事首次从豪猪脑内分离出一种新的肽类物质并将其命名为“脑利钠肽”，但此后研究证实人体内的BNP主要由心室肌细胞合成分泌，且以左心室合成为主，室壁张力及容量负荷增加都可促进DNP合成。第一节BNP
4、的生物学特性一、结构、合成及分泌 BNP是由32个氨基酸残基组成的多肽，具有NPS的共有特征，即含有由17个氨基酸通过两个胱氨酸残基之间的二硫键连接构成的环状结构。人类BNP基因位于染色体1p362。BNP反转录脱氧核糖核酸（CDNA）由1900个核着酸组成，含有3个外显子和2个内显于。在BNPcDNA的3端非翻译区有一段TATTAT重复序列，这个不稳定的重复序列导致BNPmRNA表达活性高，BNP合成、分泌呈爆发式。BNPmRNA表达产物为含134氨基酸的无活性BNP前原体（preproBNP），经裂解去除一个26氨基酸的信号肽，以含108氨基酸的BNP前体（proBNP）形式分泌至细胞内。
5、在心肌细胞内，proBNP再裂解形成活性形式32-氨基酸3.5-kDa BNP及无活性76-氨基酸肽（amino-N-terminal proBNP，NT-proBNP）（见图76-1）。图76-1 BNP在心肌细胞内的合成二、利钠肽受体 利钠肽通过与利钠肽受体（natriuretic peptide receptor，NPR）结合发挥生物学作用。目前已发现3型跨膜NPR：A型（NPR-A）、B型（NPR-B）、C型（NPR-C）（见表76-1）。NPR-A和NPR-B结构相似，在配体结合域有44同源性，属于鸟苷酸环化酶受体家族。它们通过环化鸟苷酸（cGMP）作为第二信使介导蛋白激酶、磷酸二酯
6、酶以及离子通道等发挥利钠肽的生物学活性。NPR-C是清除受体，无鸟苷酸环化酶活性，它通过抑制腺苷酸环化酶并激活磷脂酰肌醇通路，介导利钠肽的胞吞与溶酶体的降解。NPR-A选择性与ANP、BNP结合，NPR-B选择性结合CNP；NPR-C则与ANP、BNP、CNP均可结合。目前尚未发现与BNP特异性结合的受体。表76-1 利钠肽受体分布及结合配体情况受体分布亲和力NBR-A肺、肾、肾上腺、心、脂肪组织、垂体、小脑和眼ANPBNPCNPNPR-B肾上腺髓质、垂体、心和小脑CNPANPBNPNPR-C交感神经、血管、肾、肾上腺、心、脑和垂体ANPCNPBNP三、BNP的调控 NBP的体内调控机制与AN
7、P不同。ANP的调控主要发生在激素分泌水平，在对刺激应答时从心房颗粒的储备中迅速大量释放，而BNP由于在心房、心室的储备少，当受到刺激时绝大部分通过爆发式全成来实现，因此BNP的调控发生在基因水平。BNP的分泌与心室的容量负荷和压力负荷密切相关，当心室负荷与室壁张力增高时，BNP分泌就会增加。一般情况下BNP来自于心房，其循环水平要比ANP低，但在一些心脏疾病中，如左室功能不全时，心室细胞发生表形修饰并二次表达些胎儿基因，此时心室成为BNP的重要来源，转而导致血BNP水平显著增高，达到或超过ANP的水平。四、BNP的清除 人体BNP生物半衰期约为20分钟，而NT-proBNP半衰期明显长于BN
8、P,约为60120分钟，因此NT-proBNP虽与BNP是等摩尔分泌，但前者血浆浓度较后者高210倍。BNP的清除有两种途径：NPR-C介导的胞吞和细胞内溶酶体降解，BNP较ANP对NPR-C的亲和力低，因此其生物半衰期为ANP的78倍；含锌神经内肽酶（neutral endopeptidase，NEP）2411的降解。NEP是一种非特异性的利钠肽降解酶，体内多种组织均有表达，如血管平滑肌、肾、骨骼肌等，它与CNP的亲和力最高，与BNP亲和力最低。NEP和NPR-C的组织分布提示，上述两种代谢途径不仅能清除BNP，而且在调节BNP局部浓度及生物学效应中起到重要作用。此外，肾脏对BNP清除也有微
9、弱的作用。五、BNP的生物学作用 （一）心血管作用 外周和中枢神经系统的BNP具有拮抗RASS和SNS的作用，可抑制儿茶酚胺、血管紧张素、醛固酮和内皮素-1等缩血管物质的合成；它可调节血管张力，降低血压，特别是在高容量负荷状态下；降低迷走神经传出冲动阈值从而抑制反射性心动过速和血管收缩，并能增加冠状动脉血流；增加心脏指数，降低心室舒张末期压力；巨有抑制血管平滑肌细胞、系膜细胞、纤维母细胞增生，改善左室重构的作用。 （二）肾脏作用 BNP具有强大的利钠、利尿作用。其可能机制为：扩张肾小球入球小动脉，收缩出球小动脉，增加肾小球毛细血管内压，从而增加肾小球滤过率；减少集合管钠的重吸收和转运，增加钠的
10、排泌；且抑制肾素、血管紧张素、醛固酮的分泌。 （三）中枢神经作用 BNP不能通过血-脑脊液屏障，但能到达无血-脑脊液屏障保护的中枢神经系统而发挥作用。BNP的中枢作用是其对外周作用的补充，它可降低脑干交感神经兴奋性，减少下丘脑血管加压素和促肾上腺皮质激素的分泌，还可抑制中枢性摄盐欲。第二节 BNP的临床应用一、BNP在心力衰竭中的应用 虽然近年来对心力衰竭（HF）的病理生理有了更深入的了解，因而治疗水平有了较大的提高，但对于HF的诊断及疗效的评估仍缺乏有效的客观指标。BNP因具有重要的病理生理学意义，可作为心力衰竭的血浆标志物，用于心力衰竭的诊断、危险度分层并指导治疗与判定预后。 （一）BNP
11、在HF诊断中的应用 1BNP诊断症状性HF HF时，心脏容量负荷或压力负荷增加，心肌受到牵张或室壁压力增大，使血中BNP浓度增高，故可协助诊断HF。Davis等于1994年首先对BNP诊断HF价值进行临床研究，该研究对52例因呼吸困难急诊入院的病人进行病史、体征、胸片及血浆BNP水平评估，之后迸行放射性核素心室造影测定射血分数及以肺功能测定。研究结果表明，心力衰竭患者的BNP水平明显高于肺源性疾病患者，BNP诊断心力衰竭的敏感性为93，特异性为90。Cowie等在评估NPS对新出现的心力衰竭诊断价值的研究中，随机选择120名可疑新出现的心力衰竭患者进行盲法评估，结果显示ANP、N-ANP以及B
12、NP均与心力衰竭具有相关性，但以BNP的敏感性、特异性最高，分别为97与84。但上述两项研究均采用早期的BNP检测方法。Dao等首次采用Biosite公司的BNP-TRIAGE床旁快速定量检测BNP方法研究原因不明呼吸困难急诊入院病人250例，结果表明，BNP80pgml对心力衰竭的阴性预测值可达98。 最近一项大规模、多中心、前瞻性、双盲临床试验进一步证实了BNP在诊断HF中的价值。该国际协作试验共入选1586例急性呼吸困难病人，采用BNP-TRIAGE床旁快速定量检测BNP，由两名心脏科专家根据临床及辅助检查确立心力衰竭的临床诊断。结果显示，HF患者744例（47），BNP水平为（675士
13、450）pgL；有HF病史的非心源性呼吸困难病人72例（5），BNP水平为（34士390）pgL；无HF病人770例（49），BNP水平为（110士225）pgL，各组之间差异具有统计学意义，0001。将BNP分界值定为100pgml，其判定心力衰竭的敏感性、特异性、阴性预测值以及准确性分别为90、76。89、83。而根据传统NHANES（National Health and Nutrition and Examination Survey）和Framingham标准，诊断的准确性仅为67和73。若结合临床指标如气短、踝关节水肿或其他实验室检查结果，则BNP诊断HF的准确性可提高至90以上（
14、见图76-2）。图76-2 急性呼吸困难患者的临床评估步骤 2BNP在诊断无症状性左室功能障碍中的应用 临床上，无症状性左室功能障碍（preclinic systolic dysfunction，PSD）的发病率等于甚至超过症状性心力衰竭。一项对美国某城镇2042名居民的随机普查显示，HF的患病率为22，其中44射血分数正常，PSD（射血分数50）的患病率为49。无症状性左室功能障碍死亡率明显高于正常人群。 研究表明PSD患者血浆BNP升高。McDonagh等首先报道使用超声心动图和利钠肽测定进行心功能障碍的人群筛查，该研究入选英国Glasgow地区居民1252名，结果显示严重心功能障碍者（E
15、F30）占29，其中50患者无症状。而无论是否有症状，心功能障碍者的血浆BNP水平均明显高于无心功能障碍者。但由于PSD患者的BNP增高不如症状性HF患者明显，且与正常人有部分重叠，故BNP对PSD的诊断价值稍逊于HF患者。三、BNP在心律失常诊断中的应用 心律失常常伴房室收缩的不同步，从而导致室壁张力增大、腔室扩大，这种病理生理变化促进心肌分泌利钠肽。Ohta等检测有器质性心脏病的房颤（AF）、特发性AF以及健康人的血浆BNP水平，结果表明，AF患者BNP浓度明显高于健康者，而有器质性心脏病的AF患者的BNP又明显高于特发性AF患者。对AF患者进行复律并维持窦性心律7大后，BNP水平显著下降。非生理性VVI起搏器植入患者的血浆ANP水平和BNP水平明显高于生理性DDD、AAI起搏植入的患者，提示起搏模式可影响利钠肽的分泌。四、影响BNP浓度的其他因素 以血浆BNP水平指导心源性疾病诊断、治疗时应充分考虑到其他因素对BNP浓度的影响。 （一）年龄和性别对BNP水平的影响 BNP水平随年龄增长而升高。新生儿BNP浓度是成人的2530倍，此后逐渐下降，3个月降至成人水平；60岁以上人群BNP随年龄增长而升高的幅度更大。同龄女性BNP水平高于男性。因此对于老年女性BNP水平轻度升高（100200pgml），不能
