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1、 阿司匹林片剂制备及质量检查连云港杰瑞药业有限公司 许志毅摘要 目的 通过化学合成方法实验室制备阿司匹林。方法 水杨酸和醋酐为原料，O-酰化反应合成阿司匹林，以三氯化铝为催化剂，用量为水杨酸的2%，水杨酸与醋酐的摩尔比为12，反应时间为30分钟，回流温度为85度左右。同时采用湿法制粒压片工艺制备阿司匹林片，并对片剂的外观、硬度、脆碎度、片重差异、崩解时限、溶出度等检查。结果 阿司匹林产率可达72.6%。片剂的外观、硬度、脆碎度、片重差异、崩解时限、溶出度等检查均符合药典规定。结论 本法快速、简单、经济、无污染，产品质量好，适于工业化生产。关键字：阿司匹林；湿法制粒；片剂Abstract Obj
2、ectives Through the chemical synthesis laboratory preparation aspirin。Methods Salicylic acid and acetic anhydride as raw materials, O-acylation reaction of synthesis aspirin to aluminum chlori de as catalyst, the amount of 2% salicylic acid, salicylic acid and acetic anhydride molar ratio of 1:2 and
3、 the reaction time is 30 minutes, the return temperature of 85 degrees Celsius，Meanwhile adopts wet gra nule presser fabrication processes of aspirin tablets, the appearance of the tablet, rigidity, brittle broken degrees, tablet heavy differences, crumbling time limit, dissolving degree of examinat
4、ion。Results aspi rin 72.6% yield，Tablet appearance, hardness, brittle broken degrees, tablet heavy differences,crumbling time limit, dissolving degrees etc all accord with pharmacopoeia regulations. Check 。Conclusions This method is fast and simple, economic, no pollution, product quality is good, s
5、uitable for industrial production。. Keyword： Aspirin；Wet Granulator；Tablet；人类社会的发展，科学技术的不断进步。大量先进的科技成果应用于药品研究,开发.,生产中，药品数量和种类不断增多，疗效更好，更新的周期越来越短。抗炎药品尤其突出；由于抗炎镇痛药用途广泛,现已成为处方药和非处方药中用量最大的药物之一，目前临床应用最广泛的抗炎镇痛药是传统的非甾体抗炎药以阿司匹林等林为代表。此类药物主要通过抑制环氧合酶,继而抑制炎症性前列腺素的合成,对抗炎症反应,并缓解炎症引起的发热！疼痛等症状。1实验室制备1.1实验目的（1）通过乙酰水
6、杨酸的制备了解酰化反应的原理和酰化剂的使用；（2）学会应用高效液相色谱仪检验产品质量；（3）学会用外标法测定产品中水杨酸含量；（4）比较了三氯化铝、三氯化铋和无水碳酸钠三种不同催化剂以及反应条件对合成的影响，找到了最佳催化剂和最佳反应条件；1.2 实验原理阿司匹林的合成原理如下。它是在催化剂的作用下通过醋酐对水杨酸进行o-酰化反应（黄宪等.1983）得到的。 1.3 实验试剂和仪器水杨酸；乙酸酐；三氯化铝；三氯化铋；无水碳酸钠；无水乙醇；WC-1 显微熔点测定仪；Nicolet impact红外光谱仪；HH-6数显恒温水浴锅；有机合成成套仪器（玻璃仪器为标准磨口）。1.4 实验步骤在三颈烧瓶中
7、加入一定量的水杨酸、醋酐和催化剂，置于恒温水浴锅中保持回温度反应一段时间。反应结束后，稍冷，加入适量蒸馏水搅拌，充分冷却，使结晶完全。然后抽滤，并用少量蒸馏水洗涤滤渣，干燥，即得粗产品。粗产品用乙醇-水混合溶剂（体积比为1：4）进行重结晶提纯，干燥后可得产品。1.5 产品质量与红外光谱分析产品为白色针状晶体，难溶于水，易溶于乙醇，经熔点仪测定其熔点为134-135度，（纯品为135度）。红外光谱显示在1761.4cm-1/ )处有C=O吸收峰，1191.49CM-1)处有C-O-C吸收峰,可见酯基已生成，O-酰化反应得到了阿司匹林。2 产品纯度的测定2.1 仪器及色谱条件仪器：SHIMADZU
8、高效液相色谱仪色谱柱：SHIMADZU VP ODS5um150mm4.6mm流动相：甲醇：水：冰醋酸=78：20：2流速：1mL/min检测波长：302nm2.2 水杨酸对照溶液的配制精取水杨酸对照品约10mg，置于50ml容量瓶中，用甲醇溶解并稀释至刻度。精密吸取上述溶液1ml，置于100ml的容量瓶中，用甲醇稀释至刻度。浓度约为2ug/ml。2.3 样品溶液的配制精密称取自制干燥的乙酰水杨酸约10mg，置于100ml的容量瓶中，用甲醇溶解至刻度。2.4 测定分别精密吸取上述对照液和样品液20ul注入液相色谱仪，记录色谱图（见图2.1）图2.12.5 结果 乙酰水杨酸的保留时间为2.2mi
9、n左右，水杨酸的保留时间为3.3min左右。采用外标法计算样品中水杨酸的含量： A样为样品中水杨酸的峰面积，A对为水杨酸对照品的峰面积，C对为水杨酸对照品溶液的浓度，W为所取所得样品重量，100为样品稀释的体积。本实验测得水杨酸约为2.6%。2.3 影响产率的因素2.3.1催化剂保持反应物水杨酸与醋酐的摩尔比为12，反应时间为30分钟，回流温度（无水碳酸钠催化时约100度，三氯化铝或三氯化铋为催化剂时约85度，分别用三种催化剂进行试验，证明了催化剂用量对产率的影响，结果见表2.1 表2.1 不同催化剂用量对阿司匹林产率的影响摩尔比阿司匹林产率/%无水碳酸钠催化 三氯化铝催化 三氯化铋催化11
10、31.8 49.4 49.911.5 44.7 50.3 50.112 51.4 72.6 71.412.5 52.3 73.6 72.913 49.9 69.6 70.7从表1 可以看出，催化剂的催化性能有所差别。无水碳酸钠作催化剂时其用量若小于2%，阿司匹林产率随催化剂用量增加而提高很快，大于2%以后产率提高很少，故催化剂最佳用量为2%。而三氯化铝和三氯化铋的情况类似，当催化剂用量等于2%时阿司匹林产率最大，大于2% 时，产率反而下降，所以它们的最佳用量也是2%。2.3.2 反应物摩尔比对产率的影响保持催化剂用量各为水杨酸质量的2%，回流温度下反应30min，改变水杨酸与乙酸酐的摩尔比，结
11、果见表2表2.2 反应物摩尔比对阿司匹林产率的影响摩尔比阿司匹林产率/%无水碳酸钠催化 三氯化铝催化 三氯化铋催化11 31.8 49.4 49.911.5 44.7 50.3 50.112 51.4 72.6 71.412.5 52.3 73.6 72.913 49.9 69.6 70.7由表2.2 可见，当水杨酸与乙酸酐的摩尔比为1:2.5时阿司匹林产率达到最大，但与摩尔比为1:2的相比，增加不多，从经济的角度考虑，我们选1:2作为最佳反应物摩尔比。2.3.3 反应时间对产率的影响将反应物摩尔比和催化剂用量定在最佳值，在回流温度下反应，考察反应时间对产率的影响情况，结果见表3。可见，以无水
12、碳酸钠作催化剂时最佳反应时间是1小时，产率可达65.6%而以三氯化铝或三氯化铋为催化剂时选30分钟， 为最佳反应时间，产率分别可达72.6%和71.4%。表2.3 反应时间对阿司匹林产率的影响反应时间/min阿司匹林产率/%无水碳酸钠催化 三氯化铝催化 三氯化铋催化15 46.3 67.8 65.930 51.4 72.6 71.445 56.0 73.4 67.060 65.6 62.0 64.475 61.4 60.3 61.82.4 实验结论：三种催化剂中以三氯化铝的催化效果最好，其催化效果与浓硫酸相当，又不污染环境，且三氯化铝价格低廉，可重复使用。该反应的最佳条件是：水杨酸与乙酸酐的摩
13、尔比为1：2，三氯化铝用量为水杨酸质量的2%，反应时间为30分钟，回流温度约85%，阿司匹林产率可达72.6%。本法快速、简单、经济、无污染，产品质量好，适于工业化生产。3 阿司匹林湿法制粒压片及质量检查3.1药品和仪器3.1.1仪器Zp-10旋转式压片机，YPD-200C片剂硬度仪；CS-A脆碎度测定仪;FA/JA系列电子天平；LB-812A六管崩解仪；ZRs-4智能溶出试验仪；UV-754型分光光度计3.1.2药品 阿司匹林（药用），淀粉（药用），酒石酸（药用），滑石粉（药用）3.2阿司匹林制备3.2.1处方阿司匹林（0.3g），淀粉（0.03），酒石酸（0.015），滑石粉（0.015g）3.2.2制备1. 10%淀粉浆的制备:将酒石酸细粉溶于少量蒸馏水中，加入淀粉混匀，加水至100毫升分散均匀，加热制作。2. 湿法制粒压片：取阿司匹林细粉与淀粉80目筛，按等量递加法“混合均匀，加10%淀粉浆（50.0-49.5度）适量，制软材，用十八目尼龙筛制粒，与60度鼓风干燥，用同目筛整粒，加滑石粉混匀后，计算片重，以半径10毫米冲模压片。 3.3质量检查3.3.1外观检查随机抽取100片，平铺在白瓷板上，置于白炽灯下，用肉眼观察30秒，色泽一致，80-100目大小的杂点不超过5%，麻点小于5%，并且不得有严重花斑
