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1、临床多重耐药菌感染邵逸夫医院现在抗生素管理难度很大，细菌耐药状况不一样，因为我们现在本身就比较耐药。另外，我也不隐瞒我自已的观点，我一直反对卫生部讲的35种，50种抗生素。当时讨论时候我比较明确的观点，老百姓生病以后，你有这个药，你说我不能用这个药，这是有问题的。当然，如果错了坚决不能做，有些想法而已。接下来讨论多重耐药菌的问题，我们治疗非常困难。什么叫多重耐药菌？指的是对三种以上不同类型的抗菌药物耐药的细菌。有时我们临床拿到一张报告，什么都耐，不知道怎么来用，如果说同一种细菌，它的抑菌环越大越好。当然，不同的抗生素，不能比。现在很多的所谓非发酵菌，绿脓、不动菌，按前面的定义来定多重耐药，几乎
2、100%多重耐药。对发酵菌，有另外的定义来定：至少3类药耐药，才叫多重耐药。如果说要去统计，不同的耐药状况，不同的抗生素，要严格按定义来做。针对主要非发酵菌：多重耐药菌：对以下3类抗菌药物耐药：抗假单胞菌头孢菌素（头孢他啶，头孢吡肟）、抗假单胞菌碳青霉烯类（亚胺培南，美罗培南）、含有-内酰胺酶抑制剂的复合制剂、氟喹诺酮类、氨基糖苷类。大家如果关注耐药，有多重耐药（MDR）；广泛耐药（XDR）；全耐药（PDR）。全耐药怎么办？全耐药应根据体外的（药敏情况）联合来做。如果分离出全耐药，很多（菌）都需要高剂量、联合用药（来治疗）。这个跟我（们讲）DDD控制是矛盾的。很多人也说，DDD怎么控制？至少，
3、在我们目前耐药情况下控制是有点难的。所以，有说所有病人都不能超过一个DDD，哪就说错话了。DDD怎么控制？你首先要保证病人安全，保证病人疗效好，再考虑DDD 的问题。如果病人死人再去考虑DDD，哪怎么行呢？所以，有的情况，该联合还是要联合，该高剂量还是要高剂量。因为，耐药水平很高，用的剂量低，等于就没有起作用。这个是很重要的一点。什么样叫多重耐药？广泛耐药？全耐药？所谓广泛耐药，有1-2种敏感。这1-2种是什么药？就是现拿不到的替加环素，还有一个拿不到的多粘菌素。所以我们呼吁国家尽快生产多粘菌素，有些是我们确实没有办法，本身耐药水平那么高，不感染当然没问题。要感染要治疗，就成问题。如果说全耐药
4、，对绿脓，7大类都耐药。对不动（杆菌）来说，因为替加环素还是有效，对不动会耐药，是对10大类药都耐药。对全耐（药菌），一般的（医生）就不能来处理了，要求专职做感染的医生来做这些研究，怎么来对付的问题。包括很多医院说，肺克，以前泰能、美平一用就行，现在泰能、美平都耐药了，就要用新的，联合来解决问题。肠杆菌科系的细菌阴性杆菌，仍然是最多的，主要是大肠和肺克，临床关注的主要是超广谱（内酰胺）酶（ESBLs）,高产头孢菌素酶（AmpC酶），以前关注这二个就够了，现在还要关注碳青霉烯酶KPC，就是碳青霉烯系列也耐药的菌，浙江几家大的医院都有（这些菌）。如果是超广谱酶的，就是产超广谱酶与不产超广谱酶的（相
5、比），（产超广谱酶）它的死亡率肯定高。对这样的病人，起始的有效治疗是很重要的。我们还是习惯用头孢菌素，但头孢菌素对产（产超广谱酶）ESBLs是无效的。碳青霉烯系列，对产（产超广谱酶）ESBLs（菌），目前是最有效的。复合制剂对产ESBLs菌，要给相对高的剂量。因为，它MIC相对偏高。仍然有10%-15%的菌株，比较耐药，复合制剂不行的，要依赖于碳青霉烯类。所以，国外资料已证明，如果产ESBLs，重的感染，就是选碳青霉烯类。14 天的死亡率和30天的死亡率，都明显地比其他低。碳青霉烯类12.9%(8/62)；头孢类26.9%(7/26)；氨基糖苷类26.9%(7/26)；常有医生提问：什么时候用
6、碳青霉烯类，什么时候不用碳青霉烯系列？-要根据你对你的病人的评估，耐药性的评估，对病情轻重的评估。这才能决定。有次会诊，我对ICU主任说：你这个病人为什么刚来的时候不用碳青霉烯类？这个病人年龄80多岁，又是化脓性胆道感染，又是确定产ESBLs菌，为什么要等到手术以后才用碳青霉烯类？他回答说：现在是治疗用药，前面是手术前是围术期用药。这本身就是感染，化脓性胆管炎就是感染。怎么来评估的问题，是临床医生很重要的问题。下面这病例（肠道门诊）：发热、呕吐腹泻2天，年龄70岁，血常规2万2，中性93.7%，CRP：258（我规定肠道门诊流程，做血常规一定要做CRP，不能单做血常规）（它可以告诉你病情轻还是
7、重）。258告诉你很重的病，PCT20.8ng/ml，说明这个病人（病情）一定很重了。（编者注：PCT降钙素原。检索百度：得“PCT（降钙素原）测定及临床意义”（http:/ ng/ml；10 ng/mlPCT2ng/ml-在排除其他已知病因的情况，可以确诊为全身感染（脓毒症）；PCT10ng/ml-基本可以确诊为重度脓毒症或脓毒症休克2、下呼吸道感染的鉴别诊断PCT0.1 ng/ml-排除细菌感染；强烈不推荐使用抗生素0.25 ng/mlPCT0.1ng/ml-提示细菌感染可能性较小，不推荐使用抗生素0.5 ng/mlPCT0.25ng/ml-存在细菌感染的可能，建议开始抗生素治疗PCT0.
8、5ng/ml-提示细菌感染，强烈推荐进行抗生素治疗（宜宾市第二人民医院检验科提供）（上述病人）进来时医生诊断：“细菌感染性腹泻，败血症”。用罗氏芬，2克,q12h。如果说“细菌感染性腹泻，继发败血症” 罗氏芬，2克可以了。这个病人关键问题我去查房：不同意这个诊断，科室里医生都同意这个诊断。为什么？因为：大便常规中没有白细胞，细菌感染性腹泻，是不存在的。所以，这个病人“腹泻是症状，不是诊断”。诊断是什么？只要所有能产生肠毒素的细菌引起败血症，都有可以腹泻。这个病人，我考虑的是产毒素的大肠杆菌引起的败血症。这个腹泻是症状。关键问题：用三代头孢还是不用，评估它是不是产ESBLs。我估计是ESBLs，
9、加上肌酐很高，建议用泰能，0.5,q8h 。一般查房，他们同意我观点，改掉，不同意我朝我看看。否则，我说了，他们不做。这个病人晚上又去看了，改了，很不愿意。过了2天，去病房，他们异样地看我，两次血培养，都是产ESBLs菌大肠杆菌，如果用罗氏芬用下去，这个病人就死掉。讲这个，并不是说增加碳青霉烯类用量，是说要评估好。如果这个病人，用了解3天，血培养出来ESBLs是阴性的，你再把它降下来，保证了病人安全，又适当控制碳青霉烯类使用率。如果太依赖碳青霉烯类，又会产生另外一个问题，就是产耐碳青霉烯类的KPC菌问题。浙江是我最早报第一例（2007年初），现在浙江已经广泛地流行。从全国看，也是很大的问题，碳
10、青霉烯列耐药的“肺克”，2011年，已经到了10%，浙江更高，15%。全国出现了流行，对碳青霉烯类是一个挑战。碳青霉烯类耐药后有没有其他药可治疗？除了对所有的内酰胺类抗菌药之外，往往对氨基糖苷类、喹诺酮类都耐药。现在对碳青霉烯类耐药菌的治疗选择如果碳青霉烯类耐药比较低的，还可以用高剂量的碳青霉烯类。但是，一般来说：不行。多粘菌素，我们拿不到；替加环素，现在是一个选择。磷霉素，少部分人可用。其他的，都不靠谱（联合用药：利福平，酶抑制剂）如果说没有替加环素怎么办？ 8例患者分离产KPC酶菌株前后的抗菌药物使用。少量的病人，采用另外办法。马斯平+奥格门汀（阿莫西林克拉维酸）+SMZ；有时“马斯平+奥
11、格门汀（阿莫西林克拉维酸）+磷霉素+SMZ”。你看这个，怎么控制DDD？！控制不了。奥格门汀主要用它克拉维酸。酶抑制剂等，有时候能治疗好。替加环素没有进医保，就用这个进医保的试试。（国外资料）产KPC酶的耐碳青霉烯类菌，第一选择：替加环素，多粘菌素。所以，替加环素上市后，尽管是在药店里卖，用量还不少，确实有部分病菌要用它。大家都在药店买没关系，如果有的在医院买到，有的在药店买到，就要有意见，“人家医院有，你们为什么不给我进来？”我们有个病人要用替加环素，“你要我到药店买，这个有问题”。我说：“你付钱后，叫药店送给你”。他说：我去买，好不好，你又不给负责？有比较少的病人地会这样抱怨。多粘菌素，一
12、直我们没有，买来的药也是假药，有的病人确实需要这个药。有个病人从台湾买来，我说：第一点，效果不好，不能告我；你要告我，我不给用。第二，出了不良反应，你也不能告我。签个知情，实际上签知情，也没用，要告你还是要告你。只是有个心理安慰。事实上，多粘菌素也不能单一：多粘菌素治疗耐碳青霉烯类抗生素肺克菌感染过程中出现敏感性下降。（如下图2，用的过程中很快敏感性下降）。有了多粘菌素，很多病人也应该联合用药。很多人不理解，为什么要联合？联合DDD增加了？我先把病人解决好，这是第一位的。这是替加环素，按现在的用药剂量，它的峰浓度是1mg/L，按常规剂量，剂量是偏低的。有的病人需要加大剂量。加大剂量又是有点问题
13、：要加（大剂量），要使病人充分理解你。否则的话，出了不良反应，要告你。要知情：第一，（上面说）联合用药，加大剂量；第二，要么替加环素，加大剂量。这样解决，才行。国外文献，MIC 0.75,单用替加环素，都治好； MIC超过1,病例（MIC）：1；1.5；3，单用替加环素都死亡）它本身峰浓度不是太高，尤其是败血症的，所以要加大剂量。（对）肺部（而言），本身肺浓度比血浓度要高，不加（剂量）也可以。不动杆菌，每家医院都感头痛，-没有药附PPT内容；（它）是不发酵革兰氏阴性杆菌，至少可分45个基因组，其中至少17个已命名。不动杆菌，看普通的药，耐药率很高。辉瑞的舒普深，现在量也很大，因为舒巴坦在，占了
14、不动（杆菌）的便宜。多粘菌素对不动（杆菌）也不太好，很快的耐药（下图）这是我们做的，多粘菌素敏感的，替加环素MIC也比较高。其他药几乎没有敏感的（图上半部）。多粘菌素一耐药，替加环素MIC也降下来，其他药也有敏感的（图下半部）。这就是我提出来的多粘菌素也不能单独应用的道理。替加环素台湾的研究：从全世界看敏感性还常高的。当然，我们现在是定MIC2是敏感的菌。但应看到，有些MIC现在是2了，对这一部分替加环素可能疗效有影响。所以，对替加环素，最好还是用MIC（值来参考）。你看MIC 0.75以下的，就大胆用。如果是0.75、1以上的怎么办？可以替加环素作为（基础），（来）一个联合用药，这样才可比较
15、好的解决临床问题。这是国内最大的鲍曼不动杆菌的替加环素药敏（情况），敏感率82.7%，有一部分中介、耐药的，（对）这一部分（菌）就要联合用药解决问题。（PPT）耐药鲍曼不动杆菌命名：相互交流的基础：鲍曼不动杆菌根据耐药性来选药：多重耐药（3类耐药：头孢菌素，垂直传播（抗假单胞菌活性），酶抑制剂复合物，氟喹诺酮类，氨基糖苷类）广泛耐药：1-2种敏感（粘菌素和替加环素）全耐药：往往要联合。铜绿假单胞菌活性绿脓是人体和环境很重要的病原体，呼吸机相关的死亡率60%，败血症死亡率只有10%，为什么（低）？败血症往往是内源性的，不是很耐药。而呼吸机相关的都有是医源化的，很耐药的。铜绿假单胞菌感染的高死亡率%：肺炎：16%；免疫抑制总数：30%；呼吸相死亡率：38-60%；烧伤感染死亡率：60%；医院获得性泌尿系感染：12%；AIDS死亡总数：50%；血流感染：10%；手术伤口感染：8%；抗铜绿假单胞菌活性的抗菌药物：有很多药可选择，附表内容：氨基糖苷类：庆大，阿米卡星，妥布；喹诺酮类：环丙，左氧；抗铜绿头孢类：头孢哌酮舒巴坦；头孢他啶；头孢吡肟；头孢匹罗；抗铜绿青霉素类：哌拉西林，替卡西林，哌拉西林舒巴坦；替卡西林/克拉维酸；抗铜绿碳青霉烯类：
