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1、脑钠素用于心力衰竭的临床治疗（摘要）首都医科大学附属北京安贞医院麻醉科 100029 林多茂 卢家凯 卿恩明脑钠素（BNP）是心房利钠肽家族的成员之一，主要存在于左右心房心肌组织中。心力衰竭时，BNP由心肌组织大量合成与释放，用于心力衰竭的诊断及预后判断具有可靠的临床价值。近来研究表明，BNP制品可用于心力衰竭的临床治疗，美国FDA已经批准重组人脑钠素可用于心力衰竭临床治疗。最近我们对国产重组人脑钠素（rhBNP）用于心力衰竭病人围术期处理的临床观察表明，rhBNP可以明显增加急性充血性心力衰竭病人的心输出量，降低肺动脉楔压、肺动脉压和体、肺循环阻力，具有明显的利尿作用。作为心力衰竭病人围术期
2、用药rhBNP具有较好的前景。知识更新脑钠素用于心力衰竭的临床治疗林多茂 卢家凯 卿恩明 首都医科大学附属北京安贞医院麻醉科，100029 心力衰竭是导致心血管疾病患者死亡的主要原因之一。由于心力衰竭的发病率和死亡率较高，因此有关心力衰竭的发病机理和临床治疗始终是人们研究的焦点。近年来，发现脑钠素（BNP）在心力衰竭的发病机理中具有重要作用，并发现BNP可明显改善心力衰竭患者治疗结局。本文对BNP与心力衰竭病理生理改变的关系、用于临床治疗的效果和我们近来进行的临床观察结果进行综述。一、心力衰竭的治疗现状 心力衰竭是指各种原因导致的心脏泵功能下降，使心排血量不能满足机体代谢的需要，器官、组织血液
3、灌注不足，同时出现肺循环和（或）体循环淤血的表现。传统的心力衰竭药物治疗包括洋地黄、利尿剂、血管扩张药（包括钙通道阻滞剂）、正性肌力药物和保护衰竭心脏药物（如转换酶抑制剂ACEI和受体阻断剂）的复合应用。大多数成年心脏手术病人存在不同程度的心力衰竭。由于围术期心力衰竭的处理将影响病人术中和术后的结局，因此，围术期心力衰竭的治疗是麻醉科医生围术期处理的重要内容之一。传统的治疗心力衰竭的药物目前仍广泛应用于临床，但都存在缺点或副作用显著影响其使用范围。近年来，有研究显示在综合疗法的基础上使用注射用重组人脑钠素（rhBNP）治疗失代偿性充血性心力衰竭（UCHF）可得到较传统静脉用药更好的治疗效果。二
4、、脑钠素的生物学特性 脑钠素（BNP）是1988年从脑组织中分离出来的多肽类物质，后来发现BNP也存在心脏组织。人血浆中BNP的主要形式是特异性环状结构的32肽,与心房利钠肽（ANP）、型利钠多肽（CNP)相似,但末端长度和氨基酸的组成不同。BNP不仅存在于脑内，而且存在于垂体、心脏、肺等组织。在心脏中，BNP主要存在于左右心房，其中右心房含量最高，但60%的分泌来自心室。生理状态下,心房、心室合成和分泌少量的BNP ,因此正常人循环血液中仅有低浓度的BNP ,在病理状态下,如心室壁张力增加时,BNP由心肌组织大量合成与释放。正是由于脑钠素的这种病理状态下的变化，通过对人体中的BNP浓度来诊断
5、心力衰竭及判断预后。有研究表明，BNP对心力衰竭的诊断价值远远超过临床专家的诊断。因此 ,BNP可望成为诊断心力衰竭的一项生化指标 ,并对现有的心功能检查指标进行补充。BNP是一种肾素-血管紧张素-醛固酮系统的天然拮抗激素 ,有拮抗糖皮质激素、抑制促肾上腺皮质激素释放激素、交感神经递质释放作用 ,同时还具有抑制缩血管活性肽产生、促进血管松弛、利钠、利尿等作用，因此，BNP能有效防止过量水钠潴留,可起到维护心功能作用。BNP在UCHF时分泌增多，也可认为是一种代偿反应，其在一定程度上能拮抗肾上腺能、肾素-血管紧张素-醛固酮和内皮素系统的活性，松弛血管平滑肌细胞而扩张外周动静脉血管，增加钠的排泄而
6、利钠利尿，减轻前后负荷，有益于UCHF病情的缓解。目前，BNP的血液动力学效应随研究的深入逐渐清晰。血浆BNP上升能引起正常对照与UCHF患者肺毛细血管楔压（PCWP）、右房压、体循环血管紧张度显著下降；正常对照组收缩压和肺血管紧张度下降 ,而心衰组没有收缩压和肺血管紧张度的下降。值得注意的，BNP对心衰病人的血液动力学和利钠利尿效应远大于ANP的效应 ,说明BNP的这两种效应更加明显。病理情况下，血浆BNP浓度增加,除有利尿利钠作用外 ,可能还通过心室充盈作用而减轻体液负荷过重及静脉充血。健康人静注BNP能缩短心室等容松弛时间 ,明显增加最大E/A比率和E/A流速积分比率 ,说明BNP能够改
7、善左室舒张期充盈功能。在注射过程中，BNP还可以减少血管内容积 ,使血浆白蛋白和血球容量显著上升 ,作用机制还不清楚 ,可能与选择性收缩静脉阻力血管引起血管床的静水压和血流峰上升及随后的静脉回流复位有关。三、脑钠素的临床应用由于BNP肽链结构在肠道摄取时受破坏，因而口服受到限制。给健康人及心力衰竭患者静脉注射BNP可观察到PCWP降低、右心房压及全身血管阻力降低，从而达到降低左心室前后负荷的作用；研究显示，BNP可扩张动静脉但不增加心率,另外，它是通过增加每搏量使心输出量增加；其利尿作用来自心输出量增加、直接利尿作用以及对醛固酮的抑制作用。其它研究显示，在孤立性舒张功能障碍患者 ,静脉注射BN
8、P可使运动状态下的心功能得到改善，与ACEI和血管紧张素受体拮抗剂联合应用可增加利尿利钠的作用。Hobbs等1996年的研究结果显示,10.0 及15.0g/kg剂量的合成BNP可明显降低PCWP、平均肺动脉压、平均动脉压及周围血管阻力，而心脏指数和每搏量指数显著升高：这种作用是剂量依赖性的,试验过程中无不良反应。1999年Mills等的研究表明,在综合疗法的基础上使用三个不同剂量的rhBNP对UCHF治疗24h, 均可收到迅速而持续稳定的血液动力学效应,最大剂量组的血液动力学效应最明显,但是该组的不良事件（低血压、恶心)发生率亦最高。该试验结果还显示,两个较小剂量组降低PCWP的效果无显著差
9、异,但最小剂量组降低收缩压的作用明显小于中等剂量组。提示可能存在一个既能产生较理想的血液动力学效应又几乎不引起低血压的给药剂量。2000年Colucci等采用两组不同负荷量和不同维持剂量对受试患者进行连续给药7天, 并以治疗UCHF传统静脉用药为对照，以全身状况、呼吸困难和乏力为指标，比较rhBNP 和传统静脉用药物的有效性和安全性。研究结果显示, rhBNP 在改善以上三项指标方面与试验中使用的传统静脉用药物无显著差别，常见的不良事件是药物剂量依赖性低血压，但多数是无症状性低血压。Burger等比较了Colucci 等使用的两种rhBNP剂量和多巴酚丁胺在治疗UCHF时室性心律失常的发生率，
10、结果表明rhBNP治疗组的严重室性心律失常和心室停搏的发生率显著低于多巴酚丁胺组。 Vasodilation in the Management of Acute CHF(VMAC)试验开始于1999年10月，结束于2000年7月，是以硝酸甘油（NTG）和安慰剂为对照，观察在综合疗法的基础上静脉给予rhBNP治疗UCHF的有效性和安全性的大规模研究。该研究的主要终点是给药开始后3h的PCWP和呼吸困难的变化。次要终点为对PCWP的起效时间、给药开始后24h的PCWP的变化、对呼吸困难和全身状况的改善状况以及其安全性。研究结果显示，在给予rhBNP负荷量后1min内 ,PCWP 的降低幅度可达到
11、给药开始后3h的降低量的60%,而在1h则达到其95%；在给药开始后不同观察时间点 ,rhBNP降低PCWP、平均右房压、肺动脉收缩压和平均压的效果显著好于NTG和安慰剂，且无耐受性表现。但rhBNP降低收缩压的副作用及缓解呼吸困难的效果与NTG无显著差别。在改善全身状况方面,三组间均无显著差异。在整个试验过程中，rhBNP组和NTG组受试者的呼吸困难和全身状况都逐渐改善。若用参数双因素方差分析,rhBNP改善全身状况的作用明显好于NTG,但用非参数分析两者无显著差异。在安全性方面 ,头痛和腹痛的发生率低于NTG,但rhBNP的不良反应及其发生率与NTG无显著差异。但由于rhBNP和NTG半衰
12、期的差别，rhBNP组低血压平均持续时间明显长于NTG组。VMAC研究结果表明静脉注射2.0g/kg的负荷量后持续给予0.01g/kg/min的维持量是rhBNP治疗UCHF一个对大多数患者比较合适的剂量方案，只有少数患者在使用rhBNP 时需调整维持剂量。按该方案给药，起效迅速，具有持续而稳定改善血液动力学和临床状况的效应，副作用少，低血压的发生率低。VMAC研究证明,rhBNP能较NTG更有效地改善UCHF患者的血液动力学异常和临床症状，且不良反应少。2001年8月美国FDA批准了该国SCIOS公司生产的rhBNP上市商品名:Natrecor。rhBNP 在美国上市后报告了“Follow
13、Up Serial Infusion of Nesiritide（FUSION）”和“Acute Decompensated Heart Failure National Registry(ADHERE)”两个临床研究阶段性成果。在2003年发表的FUSION第一阶段研究结果，系按两组不同维持剂量对院外的高危UCHF病人每周一次静脉注射4-6小时的rhBNP,连续治疗12周,以传统综合疗法作为对照。观察其对12周的病死率、各种原因引起的住院发生率以及存活率的影响。结果显示,两种剂量的rhBNP治疗组高危患者的病死率、住院率显著低于对照组而存活率则明显高于对照组;各组的不良事件发生率无显著差别,
14、在rhBNP的静脉给药过程中,只有1%的几率因不良事件终止给药。同年发表的世界上最大规模的有关UCHF前瞻性研究ADHERE的部分结果显示,在UCHF发病最初24h之内使用血管扩张药rhBNP或NTG,与同期使用正性肌力药米力农或多巴酚丁胺比较，能显著降低住院病死率。除上述两个大型研究外，Moazami等报告，对于心脏手术后的左室功能不全合并轻到中度肾功能不全的患者使用rhRNP可收到良好的效果。心脏移植术前的严重UCHF, 在给予最大剂量的多巴酚丁胺、米力农和硝普钠无效时,使用rhBNP收到了良好的效果，甚至给药持续时间达11-35天而无明显的耐药性。Bobadilla 等报告一例超声心动图
15、证实左室收缩和舒张功能正常的非心原性肺水肿患者，在吸氧、使用硝酸酯类、利尿剂等积极治疗12h后仍呈现呼吸性酸中毒、血氧饱和度明显降低和持续呼吸困难的情况下，在开始加用rhBNP的45分钟内病情迅速缓解，认为可能是rhBNP减小肺循环阻力、降低肺动脉压的作用而可以治疗非心原性肺水肿。我们最近对国产rhBNP用于UCHF病人围术期处理的临床观察表明，静脉注射0.01mg/kg/min维持剂量的rhBNP可以明显增加UCHF病人（EF0.40, PCWP 18mmHg）的心输出量，降低PCWP和肺动脉压，同时还观察到rhBNP具有明显的降低体、肺循环阻力及利尿作用，在使用过程中未发现与之相关的不良反应，提示rhBNP可以用于围术期心力衰竭的处理。四、小结BNP的研究经历了近二十年的过程 ,由最初的BNP用于快速诊断及判断预后到人工合成用于临床治疗, BNP表现出良好的临床价值。BNP的应用可以改善围术期病人心力衰竭的症状，增加心输出量，降低PCWP和体、肺循环阻力并表现良好的利尿作用，且其副作用轻微。BNP不表示有损伤,而是功能补偿。由于脑钠素是体内自身合成的产物，与传统的治疗心力衰竭的药物相比，表现出良好的有效性及安全性，因此脑钠素可能具有特有的临床应用前景。由于该药在临床上使用不足3年，还需要进一步的研究。总之 ,随着对BNP认识的逐步加深，其临床应用价值将越来越受到重视。
