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1、中药制剂的生物有效性 第一节 概 述 一、中药制剂生物有效性的概念药物是由物质、生物活性、适用性等三个要素构成的体系。药剂学的任务是把具有生物活性的物质制成适宜的剂剂。剂型中的生物活性物质进入机体到达作用部位，呈现治疗效应，就是生物有效性。生物利用度系指药剂中的有效成分或其治疗的主要部分，达到大循环的相对速度和程度。生物利用度对药剂的有效性、安全性均具有重要作用，如果血药浓度超越最小中毒浓度 就会导致危险，血药浓度达不到最小治疗量就不呈现药效。可见，掌握生物利用度是制备理想制剂的基础。由于体内试验难度大，干扰因素多，不可能每种产品、每批产品都进行试验。因此，寻找反映制剂生物有效性的体外测定方法
2、很有必要，目前为各国药典收载的是测定溶出度。溶出度系指固体或半固体药物制剂在适当的介质中，主药成分的溶出速度和程度。中药制剂的生物有效性系指以中医药理论为指导，结合中医临床疗效，运用现代科学技术方法，研究有效成分在体内外的命运以及被机体利用的速度和程度。中药制剂生物有效性的研究，有助于阐明中医药理沦，促进中药药剂学的发展，为优选合理剂型、改进制剂工艺、充分发挥疗效、减少毒副作用、指导临床合理用药，提供科学依据，并将推动中药临床药剂学的形成和发展。二、中药制剂生物有确效性研究的现状与意义为了能够从实验角度客观地反映中药制剂的疗效，近年来已开始运用药代动力学和药效动力学的理论和技术研究制剂的生物有
3、效性，并且为生产和临床提供了重要的参考。(一)中药制剂生物有效性研究的现状进行中药制刑生物有效性研究时，既要借鉴制剂研究的现代技术和方法，又要保证在中医药理论的指导下，设计出反映中医药特色的研究方法。目前，中药制型生物有效性的研究归纳起来有以下三种情况。(1)有效成分明确，而且可供定量检测分析方法的中药制剂，可以按照化学药物制剂研究生物有效性的般方法进行，有效成分是中药治病的物质基础。麻黄能够平喘，因其含有麻黄碱；延胡索能够止痛，因其含有延胡索乙素；熟大黄泻下力缓，因其不但含有蒽酮类且含有多量鞣质，因此对制剂中有效成分进行生物有效性研究，可以反映中药制剂的疗效。(2)组成成分比较复杂，但能选择
4、其中某个或某类反映中药制剂药效的化学成分作为检测的指标，进行制剂的生物有效性研究，例如香连丸中的小檗碱；防风通圣丸中的黄芩甙、总蒽醌，都曾被用作制剂生物有效性的研究。(3)组方复杂、有效成分不明确或未能建立灵敏、专、定量检测方法的中药制剂，可以从中医整体观点出发，选择生物效应指标，定量地反映体内过程。 （二）中药制剂生物有效性研究的意义中药制剂生物有效性的研究，对中药制剂的发展和提高具有如下作用。1优选药物剂型，为剂型改革提供依据 在处方和用药目的明确的前提下，优选适宜的剂型甚为重要。研究时通常将同一处方的药物制成几种不同剂型，进行体外溶出度和体内生物利用度的测定，从中优选出生物利用度高、溶出
5、度符合用药目的和要求的剂型。2评价制剂内在质量，分析影响药效的因素 同一处方不同生产来源的同一剂型的制剂，即使主药成分含量相等，但疗效却不一定完全相同。因为制剂的生产工艺条件，辅料的种类、规格与用量，甚至操作的程序和方法等都有可能影响药效的发挥。对制剂体外溶出度和体内生物利用度的研究，不仅可较客观地评价制剂的内在质量，并能及时发现存在的问题。3拟定给药方案，指导临床合理用药 制剂应用后，只有在药物的治疗安全范围内并在一定时间维持较平稳的波动，才能既充分发挥药效，又避免副作用和毒性反应。不同药物的治疗安全范围不同，某些毒性较大药物的治疗安全范对性的给药方案。因此，研究药物在体内的吸收、分布、代谢
6、和排泄，求出主药的药动学参数，如：吸收速率常数(Ka)、消除速率常数(Ke)、生物半衰期(t1/2)、表现分布容积(Vd)、达峰时间（tp）、最大峰值(Cp)等，绘制血药经时曲线，计算曲线下面积(AUC)，求生物利用度，确定房室模型，推导相应的数学方程式，拟定出包括给药总剂量、给药速度、给药方式及给药间隔时间等内容的合理给药方案。第二节 药物的体内过程 药物在体内的吸收、分布、代谢及排泄，称为药物的体内过程，它与药物的疗效和毒性密切相关。其中，药物在体内的吸收、分布及排泄称为转运，而代谢变化过程则称为生物转化。由于代谢和排泄过程通常是不可逆的，故可合称为消除过程。、药物的转运药材到达作用部位且
7、产中药效，首先要通过许多屏障(barrier)，这些屏障是互相联络的生物膜。生物膜是种半透性膜，体内各部位的中物膜化学性质有所不同，一般由类脂质、蛋白质、脂蛋白及低聚糖等组成，、膜的结构是以脂质双分子层为基架，其极性部分向外，非极性部分向内，球状蛋白镶嵌在脂质双分子层内。脂质双分子层内部横向分子间的附着力弱，使非极性部分具有流动性，脂溶性药物易于通过而能跨膜转运。生物膜上布满细孔，称为膜孔，水和其他不溶于脂质的小分子也能通过。跨膜转运的药物的吸收、分布、代谢及排泄均有关。跨膜转运的方式有以下几种。（一）被动转运(passwetransxrt 被动转运时药物必须呈完全溶解的分子状态，通过生物膜起
8、作用，药物服用后，胃肠液中高浓度的药物向低浓度的细胞内扩散透过，又以相似的机理扩散转运到血液中，这种转运不消耗能量，药物透过的推动力是生物膜两侧的浓度梯度即浓度差，由于药物的辅送是由浓度高的一侧向浓度低的一侧扩散，其转运速度不仅与膜两侧药物浓度差成正比，当生物膜两侧的药物浓度达到平衡状态时就会停止转运，而且还受膜对药物溶解性及膜内的扩散速度的影响。2易化扩散(facililated diffusion) 某些非脂溶性的药物也可以从高浓度处向低浓度处扩散，且不消耗能量，称为易化扩散。与简单扩散的区别在于它不是依靠药物的脂溶性，而是借助生物膜上特异性的蛋白质载体，故又称为载体转运(carrier
9、transport)，当药物浓度过高时载体可被饱和，表现竞争性抑制作用。季铵盐类药物常以此种方式与腆外特界性载体结合，引起蛋白质构型改变，将药物转移到生物膜内。另一种易化扩散是离子通道，生物膜上有些蛋白质与些离子有特异亲和力，称为离子导体(ionophore)，离子导体转运某种离子的能力决定于它所在膜两侧的电位差，当膜受到某种特定的神经递质的作用时，离子导体构型改变，使某种离于迅速顺梯度差移动。如K+、Na+、Ca2+等通道。大多数药物通过被动转运而被吸收，但某些药物和机体所必须的物质(如氨基酸、单糖类、胆酸盐)则以主动形式吸收。(二)主动转运(active transport)主动转运亦称载
10、体媒介转运(carrier mediated transport)，其特征是：(1)转运过程需哭消耗能量(w)。(2)向与浓度梯度相反的方向转运，即由浓度低的一侧转移到高的一侧，故又称逆流转运(countercurrent transport)。（3）膜上与被输送的化合物相结合的特异性载体(carrier)蛋白叁与，如Na+、K+、ATP酶（4）载体数量有限，而其分布部位范围狭小，转运能力有定限度，透过量并不与药物浓度成正比，即存在“饱和”现象和部位特异性；(三)滤过(filtralion)或膜孔转运(poretransport)凡分子量小于100，直径小于0.4nm的水溶性极性或非极性药物，
11、随着溶剂的流动可通过生物膜的亲水膜孔。借助膜两测造成的渗透压差、浓度差和电位差而扩散，后两者结合起来称为电化学差。这种转运在药物吸收中不重要。其他如胞饮作用（pinocytosis）,被吸收的药物不必溶解，如微小的脂肪油滴、微小的粒子等以此机理转运。二、药物的吸收吸收(absorption)系指药物自用药部位进入血液循环的过程。除直接注入血管者外，一 般的给药途径都要经过生物膜的转运方能吸收。（一）胃肠道给药吸收 1口服吸收 药物口服要通过胃肠道。胃肠道分三个主要部分：胃、小肠、大肠。小肠分十二指肠、空肠和回肠，为食物消化吸收的主要部位，也是药物吸收的主要部位。小肠表面有环轮状皱壁和绒毛突起，
12、绒毛上还有很多微绒毛，绒毛最多的是十二指肠，因此有效吸收的面积很大。由于被动吸收的速度与表面积成正比，所以小肠是吸收药物的主要部位。胃的表面积比小肠小，但一些弱酸性药物能在胃内吸收，尤其当给于溶液剂利时，与大部分胃壁接触，如药物理化性质适于穿透胃粘膜上皮细胞膜，则吸收较好，大肠没有绒毛，表面积小，不是吸收药物的主要区域。胃肠液的pH范围通常是：胃1-3，空腹偏低(1.21.8)，十二指肠液为45，空肠近中性，大肠微碱性。但食物、病理状态以及服用影响胃液分泌及中和胃酸的药物均能影响胃肠 液的pH。2空腔吸收 口腔粘膜上皮细胞由脂质构成，故允许脂溶性药物通过。口腔粘膜吸收属于被动扩散，与Ow分配系
13、数有关。口腔粘膜有计多血管，药物口腔吸收后，通过颈内静脉到达心脏，随血液循环向全身分布，不存在首过作用，故可提高某些药物的生物利用度，对于可被胃酸灭活或首过作用大而不宜口服的药物，口腔给药是种可供考虑的方式。 口服每天分泌12L唾液，唾液平均pH为6左右。唾液的pH 上升能促进有机弱碱性药物吸收，但不利与弱酸性药物的吸收。反之亦然。3 直肠吸收 人的直肠全长约20cm，皱褶少，无绒毛，但盲肠近肛门端血管极丰富，是某此剂型例如栓剂、灌肠剂的特殊用药部位、直肠内的pH近中作或微碱性。、直肠易吸收脂溶性的药物，吸收速度与分配系数间有一定关系。从药物吸收速度初浓度成正比，以及 药物自直肠的消除服从一级
14、速度方程式，可以认为直肠吸收也是被动扩散，吸收速度最高峰 的 pH也是分子型(两性离子型)比例最高的pH 两性离子型药物的解离常数pKa1和pKa2，等离子点时氢离子浓度与pH为： 1 ：U 1 pll言(PXeI十pKa2) (216)pH偏高等离子点时，离子型比例升高，吸收速度减慢。直肠没有主动吸收机制。直肠吸收的药物有一半左右进入直肠下静脉和肛门静脉，不经门静脉至肝脏。直肠给药可发挥局部作用或全身作用。凡不适于口服，遇胃酸分解或有禁忌的药物，可以直肠给药。直肠吸收特点：溶液比栓剂的吸收快而完全；溶液在直肠的吸收不规则；粪便可以影响吸收；栓剂基质影响药物吸收。（二）非胃肠道给药吸收注射剂除
15、少数(如关节腔内神经阻断局麻药)外，均发挥全身作用。有些药物因在胃肠道分解破坏难以吸收，只能采用注射给药。无论肌内注射或皮下注射，在注射部位都有充分的血液或淋巴循环，可以预测吸收是快速的。注射的药物分布到结缔组织后，多效应即向循环系统运行。如注射剂是水溶液型，则注射部位药物的消除符合表观一级速度方程式，即：X=X0e-Kt。难溶性固体药物溶解形式的浓度(饱和浓度)恒定，故其吸收速度亦恒定，为零级速度方程式，即：X=X0-Kt。肌内及皮下注射时，心脏输出的全血量中仅有28到达肝脏，避免了首过作用。可见，注射给药有其优越性。例如患者休克时必须采用静脉给药，因为此时全身微循环发生障碍，其他给药方式的吸收均缓慢而不完全。同一药物腹腔注射要比其他注射活性低。在注射部位或其附近能受非特异性水解酶等影响而分解的药物，其吸收速度及吸收后组织内药物的分布均会受到影响。其他的吸收途径如肺泡表面积很大，吸收挥发性药物或气体非常迅速；而完好的皮肤则对多数药物都不易穿透，等等，已分别在有关章节叙述。 三、药物的分布分布(distribution)系指药物自用药部位吸收后，通过各种生理屏障从血液转移到各组织器官的过程。药物的体内分布直接影响药物的贮存、消除、药效和毒性。一个理想的药剂应该能够选择性地分布到需要发挥疗效的作用部位(靶器官)，井在必要的时间内维持一定的 浓度，尽量少向其他无
