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1、摘 要研究背景：随着药品管理法规的要求不断加强，所有欧盟成员国的制药企业都必须要遵守对进口原料药的法规，目前没有取得CEP证书或未获得EDMF批准的原料药将很难进入欧盟市场。申请CEP认证，是生产商能主动采取的化学原料药进入欧洲市场的方式之一。EDQM CEP申报文件采用“两轮”评审的原则，对申报文件的质量提出了要求，其重点在于对所申报生产工艺的科学理解。制药工业界指南ICH Q11 正式发布，明确了对ICH M4Q CTD 文件中原料药相关的开发和制造方面包括杂质降低的步骤设计，在申报文件中引入了QbD的理念。研究内容：结合CEP认证工作实践，分析QbD的理念在药品注册文件中的体现。研究方法
2、：本文通过搜集、归纳分析EDQM颁布的三年CEP申报文件首次评审十大典型缺陷，总结分析典型缺陷发生的原因，从中明确CEP申报文件中引入了QbD 的理念。运用列举法以盐酸曲马多CEP申报为例分析QbD理念在注册申报文件中应用：识别原料中可能存在的杂质来源及去除方法；运用风险管理工具进行风险识别，确定申报产品的关键质量属性。研究结果：在CEP申报文件中对生产工艺的科学理解体现了QbD的理念，这些都反应在CEP申报文件中。CEP申报文件的申报质量取决于对产品工艺的理解程度。研究结论：CEP申报文件即通用技术文件（CTD）的设计中引入了QbD的理念，只有在对申报产品的工艺有了科学、充分的认识后才能在申
3、报文件中体现出来，才能有的放矢，提交充分的支持性材料来证明产品的质量可控，以满足评审专家的评审要求，顺利通过评审。关键词：原料药；质量源于设计；CEP文件评审Study on Implementation of Quality by Design in API Registration Study Based on Tramadol HCl CEP ApplicationBackground: With the tightening of pharmaceutical regulations, all the pharmaceutical companies in EU should foll
4、ow the regulations for imported APIs used in their finished drug products. Without CEP or approval from EDMF, importing API to the EU markets can be very difficult.CEP application is one of the routines that API manufacturer can actively take to enter into EU markets. EDQM adopts “Two cycle review”
5、policy for the CEP application dossier, which focus on the scientific understanding of the submitted manufacturing process. ICH Q11 guideline has clarified impurity reduction steps in the process development and manufacturing of API, the first time of the concept of “Quality by Design” used in the r
6、egistration application documents.Content: This paper is based on the practices to analysis the reflection of QbD concept in the CEP application dossier.Method: In this paper, the author collected and summarized the “Top ten deficiencies” published in EDQM website from 2006 to 2011, analyzed the rea
7、sons that lead to the deficiencies, and emphasized the importance of QbD concept in the CEP submission dossier. In the paper, the author took an example of Tramadol HCl CEP application, which received the deficiencies from EDQM. Based on the deficiencies adopted the QbD concept in understanding the
8、process and controls, to identify the sources of impurities and establish methods of removing those impurities. Risk analysis tool were also used in the evaluation of the risks and the critical product attributes.Result: The demonstration of scientifically understanding of the process reflects the c
9、oncept of QbD, which in turn will be reflected in the CEP application dossiers. The quality of the CEP application dossier is depends on the understanding of process.Conclusion: QbD concept should be build into CEP application. Only after manufacturer fully understand the product process and the sci
10、ence behind it, then the quality dossier of CEP can be prepared in satisfactory supported with relevant information showing assurance that the quality product is under control. Only if all the information reviewers looking for are readily available in the CEP dossiers, review process can be made eas
11、ier and pass successfully. Keywords: API (Active Pharmaceutical Ingredient), Quality by Design, CEP Dossier ReviewII目录第一章 序言31.1 质量源于设计背景介绍31.2注册申报文件的质量反应药物研发过程中QbD的运用程度4第二章CEP认证基本信息介绍82.1 CEP认证基本介绍82.1.1 CEP 认证程序82.1.2 CEP申报文件简介102.2 CEP申报文件典型缺陷分析及法规要求132.2.1 化学原料药CEP申报典型缺陷分析142.2.2 化学原料药CEP申报杂质控制方
12、面的法规要求18第三章. 通过盐酸曲马多CEP申报文件分析QBD在注册中的应用243.1 盐酸曲马多CEP申报文件相关信息243.1.1 盐酸曲马多基本信息243.1.2盐酸曲马多工艺概述243.1.3盐酸曲马多CEP首次评审结果相关信息263.2从CEP首次评审缺陷分析QbD理念在注册文件中的应用293.2.1 药品质量源于设计内容介绍293.2.2 CEP注册申报文件内容分析293.2.3运用QbD理念分析盐酸曲马多CEP审评缺陷313.3运用QbD理念评估确定盐酸曲马多质量标准323.3.1盐酸曲马多质量属性影响因素分析323.3.2盐酸曲马多杂质来源分析及控制343.3.2.1 TSE
13、/BSE风险分析353.3.2.2原材料带入的杂质及生产过程中副产物分析363.3.2.3金属/催化剂残留分析443.3.2.4 降解产物分析443.3.2.5无机杂质分析453.3.2.6残留溶剂分析453.3.2.7基因毒性杂质分析483.3.3基于QbD理念确定盐酸曲马多CEP申报质量标准493.3.3.1基于风险评估结果确定盐酸曲马多杂质控制策略493.3.3.2基于QbD理念确定的盐酸曲马多CEP申报质量标准513.4 针对盐酸曲马多申报文件分析质量源于设计理念的应用53第四章 结论54第五章 讨论55参考文献56附 录57术语57致 谢58第一章 序言1.1 质量源于设计背景介绍随
14、着我国经济的快速发展，中国已逐步成为世界医药产品的重大市场，国家“十二五”规划中为医药行业的发展提供了很好的发展机遇，国家通过启动重大专业项目把鼓励药物创新提到了前所未有的政策高度。同发达国家相比，我国的药品安全问题在很大程度上源自药品的质量。药品质量问题涉及药品的研发、生产、审评和监管，从传统上讲可分为操作层面和技术层面；药品生产和监管（GMP，Good Manufacturing Practices, 良好生产质量管理规范）是操作层面，而研发和审评是技术层面的。但是近年来，随着ICH（药品注册国际协调会议，International Conference of Harmonization）
15、一系列同质量相关的指南的颁布，QbD（质量源于设计，Quality by Design）的理念将上述操作层面和技术层面的问题有机地融合为一体，整体地纳入了集药品研发、生产科学（Manufacturing Science）和监管科学（Regulatory Science）为一体的科学范畴，为从根本上提高药品质量提供了科学基础，也为药品监管提供了新的理念和手段。在当前阶段，我国制药企业整体科学和资金基础都相对薄弱，制药企业更依赖于政府药品评审和监管部门的政策导向。如何有效地将QbD的理念应用于药品的研发、生产、审评和监管，不但对提高仿制药的质量，而且对创新药在中国的发生和发展都具有现实意义及深远的
16、历史意义。1根据国家食品药品监督管理局药品评审中心发布的注册申报文件中常见问题分析主要包括：在研发过程中不够重视物料性质和工艺研究（特别是中试规模）；申报资料中工艺研究的资料非常简单，无严格的控制参数，参数为一个点而不是一个范围，工艺参数缺乏耐受性和粗放度；商业生产放大时未对工艺进行一系列的优化；中试开发的分析方法与质量标准可能不再适用于实际商业生产的产品。这些问题导致的最终结果就是申报资料与实际处方工艺不一致。如何在研发过程中运用QbD的理念并将研发结果体现在注册申报文件中，制药企业迫切需要有可参考的指南对实际工作进行指导。美国食品药品监督管理局率先基于QbD的理念建立了以问题为导向的仿制药
