氯霉素的合成

《氯霉素的合成》由会员分享，可在线阅读，更多相关《氯霉素的合成（7页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。

1、氯霉素(Chloramphenicol)的合成C NHCOCHCI2CH OH21R,2R (-)O2H COHCl CHCOHN CH2CH OH2C11H12Cl2N1S2O,2S5 (+) 323.13本品化学名为D 苏式一(一)一N a-(羟基甲基)一卩一羟基一对硝基苯乙基一2, 2二氯乙酰胺;Dthreo_(_)_N a -(hydroxymethyl)卩-hydroxy-p-nitrophenthyl-2,2-dichloro acetamine 本品为白色或微带黄绿色针状、长片状结晶或结晶性粉末,味苦。易溶于甲醇、乙醇、 丙酮或丙二醇，在水中微溶。mp.149153C ；ad25

2、 18.521.5 (无水乙醇，50mg/mL)。 本品性质稳定,能耐热。但在强酸性和强碱性溶液中,都可引起水解。本品对革兰氏阴性菌及阳性菌都有作用，但对前者效力强于后者，也用于支原体，衣原 体、立克次体，螺旋体和一些厌氧菌感染。临床主要用于伤寒、副伤寒和其他沙门菌、脆 弱拟杆菌感染。但长期和多次应用可损害骨髓造血功能引起再生障碍性贫血等。一、实验目的1. 掌握氯霉素的制备和光学异构体的拆分方法(诱导结晶法)2. 熟悉氯霉素的性质和鉴别反应。二、实验原理氯霉素含有两个手性碳原子，有四个旋光异构体，其中仅1R，2R (-)或D (-)苏阿 糖型(threoo)有抗菌活性，为临床使用的氯霉素。含等

3、量右旋体(1R, 2R (-)和无效 左旋体(1S, 2S ( + )的混旋体为合霉素，已经淘汰不用。光学异构体的结构为：HOUC 一 HH 一 C PH旷 C 一NHCOCHCI: 2CH OH21R,2R (-)D- ( ) -threp(苏阿糖型)Cl CHCOHN C -H2 :CH OH21S,2S (+)L- ( + ) -threp(苏阿糖型)HO_ C _HC NHCOCHCI2CfHCOHN- CCH OH21S,2R (-)CH OH21R,2S (+)D- ( + ) -erythro(赤藓糖型)L-（一）-erythro（赤藓糖型）氯霉素的合成是以对硝基苯乙酮为原料，经

4、溴化生成对硝基-a-溴代苯乙酮，与环六 亚甲基四胺成盐后，以盐酸水解得对硝基-a-氨基苯乙酮盐酸盐，用醋酐乙酰化再与甲醛 缩合，羟甲基化得对硝基-a-乙酰胺基-0羟基苯丙酮，再以异丙醇铝还原得（土）-苏阿 糖型-1-对硝基苯基-a-乙酰胺基丙二醇，经盐酸水解脱去乙酰基，以碱中和得（土）苏阿 糖型-1-对硝基苯基-a氨基丙二醇（氨基物），用诱导结晶法进行拆分得D-（-）苏阿糖型氨 基物，最后用二氯代乙酸甲酯进行二氯乙酰化即得。合成路线如下：ONBr , CHCI 亠COCH 26 5 O N32(CH3CO)2OCOCH2Br(CH2)6N4NHCOCH3COCH NH . HCI 31,22C

5、H COONa3(CH ) N ，G、HCICOCH Br 2 6 46 5 O N2 2HCHOcOCHNHCOCH3C2H5OHC2H5OH 二 hCi : HO O2N2OH HNH2CH2OHHCOCH3AIOCH(CHJ丄 _COCHCH OHO N2 CHsCHQHICq 2HCI , HOO2N_15%NaOH.O N2CH OH拆厂2OH HOH HCH2OHCHCI COOCH , CH OH - O N2H NHCOCHCI2三、实验材料 药品：对硝基苯乙酮、氯苯、溴、六亚甲基四胺（乌洛托品）、精制食盐、盐酸、醋酸钠、 醋酐、乙醇、甲醛、碳酸钠、铝片、无水异丙醇、无水三氯化

6、铝、活性炭、氢氧化钠 仪器：搅拌器、温度计、冷凝管、100mL滴液漏斗、250 mL四颈瓶、250 mL三颈瓶、球 型冷凝器、减压过滤装置（水泵、吸滤瓶、布氏漏斗、滤纸、玻璃塞、剪刀、玻璃棒 ）、称 量纸、红外灯、表面皿、熔点测定仪、天平、50 mL量筒、100 mL量筒、50 mL烧杯、100mL 烧杯、 200mL 烧杯、滴管 真空泵四、实验方法（一）对硝基a-溴代苯乙酮的制备在装有搅拌器、温度计、冷凝管、滴液漏斗的 250 mL 四颈瓶中，加入对硝基苯乙酮 10 g，氯苯75 mL,于2528C搅拌使溶解。从滴液漏斗中滴加漠9.7 g。首先滴加漠23 滴，反应液即呈棕红色，10 min内

7、褪成橙色表示反应开始；继续滴加剩余的漠，约11.5 h 加完，继续搅拌1.5 h，反应温度保持在2528C。反应完毕，水泵减压抽去漠化氢约30 min， 得对硝基a -漠代苯乙酮氯苯溶液，备用。注释：1. 制备氯霉素实验原理除以对硝基苯乙酮为原料外，还有成肟法、苯乙烯法、肉桂醇法、 溴苯乙烯法以及苯丝氨酸法等。2. 冷凝管口上端装有气体吸收装置，吸收反应中生成的溴化氢。3. 所用仪器应干燥，试剂均需无水。少量水分将使反应诱导期延长，较多水分甚至导致反 应不能进行。4. 若滴加漠后较长时间不反应，可适当提高温度，但不能超过50C，当反应开始后要立即 降低到规定温度。5. 滴加溴的速度不宜太快，滴

8、加速度太快及反应温度过高，不仅使溴积聚易逸出，而且还 导致二溴化合物的生成。6. 溴化氢应尽可能除去，以免下步消耗六亚甲基四胺。思考题：1. 溴化反应开始时有一段诱导期，使用溴化反应机理说明原因？操作上如何缩短诱导期？2. 本溴化反应不能遇铁，铁的存在对反应有何影响？（二）对硝基a-溴化苯乙酮六亚甲基四胺盐的制备在装有搅拌器、温度计的250 mL三颈瓶中，依次加入上步制备好的对硝基a-漠代苯 乙酮和氯苯20 mL，冷却至15C以下，在搅拌下加入六亚甲基四胺（乌洛托品）粉末8.5 g， 温度控制在28C以下，加毕，加热至3536C,保温反应1 h，测定终点。如反应已到终点， 继续在3536C反应

9、20 min,即得对硝基a-漠代苯乙酮六亚甲基四胺盐（简称成盐物）， 然后冷至1618C，备用。注释：1. 此反应需无水条件，所用仪器及原料需经干燥，若有水分带入，易导致产物分解，生成 胶状物。2. 反应终点测定：取反应液少许，过滤，取滤液1 mL,加入等量4%六亚甲基四胺氯仿 溶液，温热片刻，如不呈混浊，表示反应已经完全。3. 对硝基a-漠代苯乙酮六亚甲基四胺盐在空气中及干燥时极易分解，因此制成的复盐应立 即进行下步反应，不宜超过12 h。4. 复盐成品：mp.118120C（分解）。思考题：1. 对硝基-a -漠代苯乙酮与六亚甲基四胺生成的复盐性质如何？2. 成盐反应终点如何控制？根据是什

10、么？（三）对硝基-a-氨基苯乙酮盐酸盐的制备在上步制备的成盐物氯苯溶液中加入精制食盐3 g,浓盐酸17.2 mL,冷至612C，搅 拌35 min,使成盐物呈颗粒状，待氯苯溶液澄清分层，分出氯苯。立即加入乙醇37.7 mL, 搅拌，加热，0.5 h后升温到3235C，保温反应5 h。冷至5C以下，过滤，滤饼转移到烧 杯中加水19 mL,在3236C搅拌30 min，再冷至-2C,过滤，用预冷到23C的6 mL乙 醇洗涤，抽干，得对硝基-a-氨基苯乙酮盐酸盐（简称水解物），mp.250C（分解），备用。 注释：1. 对硝基-a-溴代苯乙酮与六亚甲基四胺（乌洛托品）反应生成季铵盐，然后在酸性条件

11、下水解成对硝基-a -氨基苯乙酮盐酸盐。该反应称Delepine反应。加入精盐在于减小对硝基-a -氨基苯乙酮盐酸盐的溶解度。3. 成盐物水解要保持足够的酸度，所以与盐酸的摩尔比应在3 以上。用量不仅导致生成醛 等副反应（Sommolet反应），而且对硝基-a-氨基苯乙酮游离碱本身亦不稳定，可发生双分 子缩合，然后在空气中氧化成紫红色吡嗪化合物。此外，为保持水解液有足够酸度，应先 加盐酸后加乙醇，以免生成醛等副反应。4. 温度过高也易发生副反应，增加醛等副产物的生成。思考题：1. 本实验中 Delepine 反应水解时为什么一定要先加盐酸后加乙醇，如果次序颠倒，结果会 怎样？2. 对硝基-a-

12、氨基苯乙酮盐酸盐是强酸弱碱生成的盐，反应需保持足够的酸度，如果酸度 不足对反应有何影响？（四）对硝基-a-乙酰胺基苯乙酮的制备在装有搅拌器、回流冷凝器、温度计和滴液漏斗的 250 mL 四颈瓶中，放入上步制得 的水解物及水20 mL,搅拌均匀后冷至05C。在搅拌下加入醋酐9 mL。另取40%的醋 酸钠溶液29 mL,用滴液漏斗在30 min内滴入反应液中，滴加时反应温度不超过15C。滴 毕，升温到1415C，搅拌1 h （反应液始终保持在pH 3.54.5）,再补加醋酐1mL,搅拌 10 min,测定终点。如反应已完全，立即过滤，滤饼用冰水搅成糊状，过滤，用饱和碳酸 氢钠溶液中和至 pH 7.

13、27.5，抽滤，再用冰水洗至中性，抽干，得淡黄色结晶（简称乙酰 化物）， mp.161163C。注释：1. 该反应需在酸性条件下（pH 3.54.5）进行，因此必须先加醋酐，后加醋酸钠溶液，次 序不能颠倒。2. 反应终点测定：取反应液少许，加入NaHCO3中和至碱性，于4045C温热30 min,不 应呈红色。若反应未达终点，可补加适量的醋酐和醋酸钠继续酰化。乙酰化物遇光易变红色，应避光保存。思考题：1. 乙酰化反应为什么要先加醋酐后加醋酸钠溶液，次序不能颠倒 ？2. 乙酰化反应终点怎样控制，根据是什么？（五）对硝基-a -乙酰胺基-B -羟基苯丙酮的制备在装有搅拌器、回流冷凝管、温度计的25

14、0 mL三颈瓶中，投入乙酰化物及乙醇15 mL, 甲醛4.3 mL,搅拌均匀后用少量NaHCO3饱和溶液调pH 7.27.5。搅拌下缓慢升温，大约40 min达到3235C，再继续升温至3637C，直到反应完全。迅速冷却至0C,过滤，用 25 mL冰水分次洗涤，抽滤，干燥得对硝基-a-乙酰胺基-B-羟基苯丙酮（简称缩合物）， mp.166167C。注释：1.本反应碱性催化的pH值不宜太高，pH 7.27.5较适宜。pH过低反应不易进行，pH大 于 7.8 时有可能与两分子甲醛形成双缩合物。甲醛的用量对反应也有一定影响，如甲醛过量太多，亦有利于双缩合物的形成；用量过少， 可导致一分子甲醛与两分子

15、乙酰化物缩合。O2NCOCH2NHCOCH3 + 2 HCHOO2NCOCH2NHCOCH3+ HCHO为了减少上述副反应，甲醛用量控制在过量40%左右（摩尔比约为 1 ：1.4）为宜。2. 反应温度过高也有双缩合物生成，甚至导致产物脱水形成烯烃。3. 反应终点测定：用玻棒蘸取少许反应液于载玻片上，加水1 滴稀释后置显微镜下观察， 如仅有羟甲基化合物的方晶而找不到乙酰化物的针晶，即为反应终点（约需3 h）。 思考题：1. 影响羟甲基化反应的因素有那些？如何控制？2. 羟甲基化反应为何选用NaHCO3作为碱催化剂？能否用NaOH,为什么？3. 羟甲基化反应终点如何控制？（六）异丙醇铝的制备在装有搅拌器、回流冷凝管、温度计的三颈瓶中依次投入剪碎的铝片2.7 g,无水异丙 醇63 mL和无水三氯化铝0.3 g。在油浴上回流加热至铝片全部溶解，冷却到室温，备用。 注释：1. 所用仪器、试剂均应干燥无水。