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1、阿昔洛韦包合物硬胶囊的制备及质量控制前言摘要目的:制备阿昔洛韦包合物硬胶囊并建立其质量控制方法。方法:采用饱和水溶液法制备 包合物，以紫外分光光度法测定其中主药含量，并考察阿昔洛韦包合物硬胶囊和市售阿昔洛 韦片的体外溶出度。结果:阿昔洛韦包合物为白色粉末状固体;阿昔洛韦检测浓度的线性范围 为5 一 25拜gmL （:一 0.9999）,平均回收率为99.89%（RSD=0.72%）;包合物硬胶囊和片在 30min时体外溶出度分别为（93.07 士 0.73）仪,、.13 士 0.60）%。结论:本制剂制备方法简便， 与市售阿昔洛韦片相比阿昔洛韦的体外溶出度显著提高。关键词：阿昔洛韦;包合物;硬
2、胶囊;紫外分光光度法;体外溶出度阿昔洛韦（Aoiclovir, ACV），又名无环鸟昔，分子式为C、H11N式，分子量为225.21,是 白色结晶性粉末，临床用于防治单纯疤疹病毒（HSV）及其引起的皮肤或薪膜感染，还可用于 带状疙疹病毒感染陀的治疗。但因其具有在胃肠道的溶出度低和吸收性差的特点，导致其生 物利用度低，约为 15%，不能被人体很好地吸收利用。为提高其生物利用度，根据该药本 身的结构和性质，采用饱和水溶液法制备了阿昔洛韦俘一环糊精（俘一 cydodextrin,日一 CD） 包合物，再将包合物填充成胶囊，并以阿昔洛韦片作对照考察其体外溶出度。1仪器与试药UV 一 754紫外分光光度
3、计、FA11041上皿式电子天平均由上海精密科学仪器有限公司提供;zI 侣一 6G 智能崩解试验仪（天津大学无线电厂）;六联恒温磁力搅拌器 （常州国华电器有限公 司）;RCZ SA智能药物溶出仪（天津大学精密仪器厂）。阿昔洛韦对照品（中国药品生物制品 检定所，纯度 :97%，批号:071120）;阿昔洛韦原料药 （湖北天门制药厂，含量 :95.2 恻，批 号:20060602）;阿昔洛韦片（市售，批号:05101802,规格:每片100mg）;阿昔洛韦包合物硬胶囊 （大连医科大学药学院自制，批号:20080421、 20080422、 20080423、 2（）080424、 20080425
4、， 规格:每粒100mg）;o号空胶囊（浙江沃州医药胶囊有限公司，批号:080130）;俘一 CD（中国医药 集团上海化学试剂公司，批号:7000307）;其余辅料均为药用规格，所用试剂均为分析纯。2 处方与制备2.1 处方阿昔洛韦 200mg, B -CD1600mg。2.2 阿昔洛韦包合物的制备工艺精密称取B -CD 1600mg，置于50mL锥形瓶中，加入20mL纯化水，6（）C水浴溶化后取出 放冷至50C。精密称取200mg阿昔洛韦，加2mL无水乙醇制备成混悬液。待B -CD溶液 冷至50C时，置磁力搅拌器上搅拌，温度控制为50C。将阿昔洛韦混悬液缓缓滴人锥形瓶 后开始记时。搅拌2.5
5、h后5C下冷藏。20h后取出用少量无水乙醇冲洗，60C下干燥。2.3硬胶囊的制备称取一定量的阿昔洛韦包合物粉末，用胶囊板填装在 0 号空胶囊中，每个空胶囊填充的包合 物量约为530mg,制成阿昔洛韦包合物硬胶囊。3质量控制3.1 性状 本品为白色粉末状固体，质地均匀，色泽均一。3.2 检查取阿昔洛韦包合物0.5g，研细，加1%氢氧化钠溶液10mL，溶解后溶液澄清无色3.3 鉴别精密称取阿昔洛韦包合物10mg，置于250mL圆底烧瓶中，加少量沸石和1OOmIJ纯化水， 70C下水浴回流2h,冷却至室温。将溶液过滤后滤液移人100ml_容量瓶中，加纯化水 定容。称取等量的B -CD同法操作，作为空
6、白对照，在200400nm波长内进行扫描，本品 的紫外吸收图谱应与对照品一致。3.4 含量测定3.4.1测定波长的选择。取阿昔洛韦对照品适量，精密称定口0.4%氢氧化钠5mL,振摇使 其溶解，再加纯化水定容，制成浓度为1.omg mL 的贮备液取贮备液ZmL,用蒸馏水稀 释至100mL，在200400nnl波长内进行扫描，于254nm波长处有最大吸收，故选择254nm 为阿昔洛韦的测定波长，所用辅料B -CD在此波长无干扰。紫外吸收光谱见图1、Abs20()251)30()畅)401)45()500 nm紫外吸收光谱3.4.2 标准曲线的绘制。精密称取阿昔洛韦对照品50mg，置于100mL容量
7、瓶中，加0.4%氢氧化钠5mL,振摇使其 溶解后，再加纯化水定容，摇匀，即得浓度为500拼gmL 的阿昔洛韦对照品贮备液、。分别精密量取对照品贮备液0.5、1.0、1.5、2.0、2.5mL，分别置于50mL容量瓶中，加纯化 水定容，摇匀，制成含阿昔洛韦525p g mL的系列对照品溶液。以氢氧化钠溶液同法 操作作为空白，在254nm波长处测定其吸光度。以浓度(C)对吸光度(A)进行回归分析，得回 归方程:A=05gC+0.0272(Y =0.9999)。结果表明，阿昔洛韦在525p gmL浓度范围内符 合 Beer 定律，吸光度与浓度呈良好的线性关系。3.4.3精密度试验 精密吸取阿昔洛韦对
8、照品贮备液，制备低、中、高3种浓度的溶液，余下按“3.4.2”项下方 法测定上述溶液的日内、日间RSD(3d)。结果，RSD分别为0.23%、0.36%、0.86%,日间 RSD 分别为 2.19%、 2.05%、 1.12%，表明取样精密度良好。3.4.4 稳定性试验取15 p gmL对照品溶液，按，3.4.2”项下方法分别于O、0.5、1.0、2.0、4.0、6.0、12、24、48h时测定吸光度。结果，RSD=0.24%（, =6）,表明对照品溶液在48h内稳定 3.4.5样品含量测定取“3.3项下包合物滤液，加纯化水定容,及等量B -CD同法操作所得的空白对照，在254nm 波长下测定
9、吸光度，平行测定5批样品结果，样品中阿昔洛韦含量分别为19.12%、 18.67%、 19.06%、 18.61%、 18.29%，平均 RSD=0.34%。3.4.6 加样回收率试验。精密称取9份阿昔洛韦包合物，每份约0.29，分别置人250mL圆底烧瓶中，再分别精密加 人“3.4.2项下对照品贮备液1.（）.2.0、3.0mL，余下操作亦同，3.4.2项，于254nm波长处 测定吸光度，根据标准曲线计算含量，以测得量与加人量比较，计算回收率，结果见表13.5硬胶囊体外溶出度的测定按照2005年版中国药典溶出度测定法规定采用转篮法5，转速为50: min温度为 （37 士 1）C，以900m
10、L0.1mol IJ的盐酸溶液为溶出介质。称取阿昔洛韦片及其硬胶囊适 量（含阿昔洛韦约100mg），分别投人转篮中，自样品与介质接触时开始计时，分别于5、10、 15、30、60、90、120min采样5mL,并立刻补充同体积等温新鲜介质，每个取样操作在30s 内完成，溶液经0.45拌m微孔滤膜过滤，取续滤液照紫外分光光度法，立即在254nm波长 处测吸光度，并计算其在不同时间的累积溶出量，结果见表2（30min时尸0.05）表1加样回收率试验结果(n =9)Tab 1 Results of recovery test( n = 9)样品重/n崔含药量/mg加人量测得量巾眾冋收率/%XRSD/
11、%200.1037.52().538J)4100.1)6200. 3037. 541).537.9599.77200. 1()37. 52().53S.43101. 1()200.2037. 53LO38.4799. Kb200. 4037.561.()38.089乩6699.890.72200. 5037, 6()l.(J38.90100.71200. 7037.631.538.9899. 64200. 3037.541.538.7699.29200. 1037,521.538.9799. SM表22种制剂阿昔洛韦休外溶出度的比较(xs9n=Tab 2 Comparison of the d
12、issolution rate between twopreparations of aciclovir (x a , = 6)取样时间/min溶出度片剂包合物硬胶曩剂53O.()4O. S439. 45 1).371058.S7 + 1). 5072,99L.00157L 78 0.3885. 29 + L023081. 13 丄 0. 6(193.07 f 0.736()89.49 + 0. 4697. 51 0.639()9L 891 0. 8899.04+ 0.5912091.93 士 (). 4399. 19 土 0,864 讨论阿昔洛韦疏水性较强，在胃肠道中吸收不完全，口服生物利用
13、度低。为改善其水溶性，提高 其生物利用度，本研究采用饱和水溶液法制备阿昔洛韦包合物，将药物包合邛-CD的空 穴中，形成分子囊后增大了药物的分散度，同时在水溶液中B -CD溶解后能将药物表面润湿， 进一步增大药物的溶解度，提高其体外溶出度，从而加快药物的吸收 采用紫外一可见分光光度法测定制剂和溶出介质中阿昔洛韦的含量，操作简便，重现性好， 数据准确，巨B -CD和溶出介质对阿昔洛韦的测定均无干扰)本制剂制备方法简便，成本低， 产品质量易于控制，与市售阿昔洛韦片相比能一定程度地提高阿昔洛韦的体外溶出度，进 而提高其生物利用度，减少服药剂量及副作用的产生，对阿昔洛韦的工业化生产和临床研究 具有一定的
14、应用价值。参考文献【 1 YeoSG ， LeeY( ， ParkDC ， ezal.Aeyel()virplusst-eroidvssteroidaloneinthe 一 reatment()fI3ell5palsyJAmJOzola 卿 ng()l， 2008， 29(3):163.【2李源国内阿昔洛韦剂型的开发和临床研究【J中国药业，2006, 15(1):72.【3陈新谦，金有豫，汤光主编新编药物学M第15版北京:人民卫生出版社，20韶:129. 4姜平川，麦少洁，陈妹娇正交试验优选岗松挥发油俘-环糊精包合物的制备工艺IJ中国 药房，2()07，18(36):2830.【5国家药典委员会编中华人民共和国药典(二邵)【5.2005年版北京:化学工业出版社,2005: 附录WA、XC.
