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1、最新妊娠合并地中海贫血（全文）【摘要】地中海贫血是世界范围内常见的、对人类健康影响极大的单基因 遗传疾病之一，在我国以广东、广西、云南等地区较为常见，妊娠合并地 中海贫血可造成严重的围产期并发症和不良妊娠结局。地中海贫血的分型和诊断需靠产前筛查和基因检测才能确诊。加强产前筛查和产前诊断，对 降低地中海贫血患儿的出生率、提高其家庭的生活质量以及减轻社会经济负担具有重大意义。【关键词】地中海贫血；产前诊断；遗传咨询地中海贫血（thalassemia ,简称地贫）又名珠蛋白生成障碍性贫血，是一组 常染色体隐性遗传疾病，一条或多条正常的珠蛋白肽链合成受损是决定地 中海贫血的基因学基础，其异常合成可能导
2、致无效红细胞生成、溶血及不 同程度的贫血。地贫遍布世界各地，以地中海地区、中非洲I、亚洲I、南太 平洋地区发病较多。我国的高发区主要分布于长江以南各省区，其中以广西、广东和云南等地 区多见。流行病学资料显示广西地区地贫的发病率达17.55%23.16% , a和B地贫基因的人群携带率分别到达17.6%和6.4% ,而广东地贫携带者 约1 000万，人群携带率分别为8.53%和2.54%1O地贫是一组遗传性疾病，重型a地贫儿多在宫内死亡或出生时死亡，重型0 地贫的新生儿出生时可以是无病症的，但当血红蛋白水平下降后，出生后 况下妊娠结局是令人满意的；除非有出血情况，很少需要输血。每天应预 防性地补
3、充60 mg铁剂和1 mg叶酸。综上所述，地中海贫血，尤其是重型地贫可导致严重的妊娠结局和围产期 并发症，对母胎影响极大。随着科学技术的开展以及多学科之间相互合作 的逐渐深入，地贫的诊疗技术已日趋成熟和完善。有效的产前筛查和产前 诊断可大幅度降低地贫缺陷儿的出生率，尤其是重型地贫患儿的出生率, 提高了地贫家庭的生活质量。然而，如何有效降低围产期并发症的发生率，如何有效改善中间型和重型 地贫妇女的妊娠结局，如何将方便、平安、低风险的无创产前诊断手段应 用于临床实践中，还有许多难题等待各学科间协作解决，这些仍然是我们 临床和科研工作关注的重点。12年那么发生重度贫血，需频繁输血治疗，无论在精神或经
4、济方面，对于 任何一个家庭都是沉重的打击。有研究显示，合并有地中海贫血的孕妇有效红细胞生成减少、溶血发生、 脾功能亢进，加之妊娠期间血液处于稀释状态，血液中红细胞和血红蛋白 浓度降低，不良的宫内环境，以及供给胎儿的营养物质减少，导致了早产、 胎儿宫内生长受限等不良妊娠结局；与此同时，由于供氧减少，胎儿宫内 窘迫发生率增加，继而剖宫产、胎死宫内的风险较正常人群明显增加2。国外相关研究指出，轻型地贫与妊娠期糖尿病、子痫前期的发生明显相关, 但其发生机制并不十清楚确3-4。因此，临床妇产科医生应对妊娠合并地 中海贫血具有系统、全面的认识，并开展有效的产前筛查，以及必要的产 前诊断，改善围产儿结局。一
5、、地贫的常见分类a-地中海贫血a-地中海贫血是由于a珠蛋白基因缺失或点突变，使a链合成受到抑制而引 起的贫血。95%以上的a地贫是由于a基因缺失引起的,缺失型a地贫常见 表型有静止型、标准型、血红蛋白H(HbH)病和重型a地贫;约5%的a地 贫是由于a基因点突变引起，称为非缺失型a地贫。目前研究已确认了a地 贫有超过100种遗传方式，其表型包括无病症型地贫到致死型地贫。1 .静止型a地贫：是由于缺失1个a基因而引起，基因型为-a/aa ,或aT a/aa，多无任何临床病症，血常规提示血红蛋白（hemoglobin,Hb）正常, 或平均红细胞容积（mean corpuscular volume,
6、 MCV ） 82 fl ,平均红 细胞血红蛋白量（mean corpuscular hemoglobin, MCH ） 27 pg ,基 因诊断须依据DNA分析。2 .标准型a地贫：是由于缺失2个c（基因引起，基因型为（-/aa ）标准型-1或（-a/-a ）标准型-2 ,其中标准型-1也称之为东南亚型（SEA ）,- 般无病症，血常规提示MCV 82 fl和（或）MCH 27 pg , Hb正常或轻度下降，贫血的形态学分类为小细胞低色素贫血，少数红细胞内可见亨 氏小体，基因诊断须依据DNA分析。3 . HbH病：婴儿出生时贫血较轻或无贫血,此后逐渐加重,通常为轻度 至中度贫血，可伴有肝脾肿
7、大，偶有黄疸；当合并妊娠、感染、服用氧化 性药物时贫血加重。HbH病通常不影响日常生活，发育正常，但个体差异 很大，血常规提示MCV 82 fl , MCH 27 pg , Hb轻至中度贫血，有 时Hb正常，贫血的形态学分类呈小细胞低色素贫血，红细胞大小不均、 伴有异常形态，多数红细胞内可见亨氏小体，基因诊断须依据DNA分析。4 .重型a地贫：亦称Hb Bads胎儿水肿综合征，胎儿多于妊娠中、晚期 或产后数小时内死亡，胎儿发育差，皮肤苍白，轻度黄疸，全身水肿，肝 脾肿大，腹腔、胸腔等体腔积液，常伴有多器官畸形，胎盘水肿且巨大。%地中海贫血B-地中海贫血5-7是由于B珠蛋白基因突变引起血红蛋白B
8、链合成的减少 或缺乏而形成的溶血性贫血。目前在全世界已发现了近200种突变类型, 包括点突变和基因缺失，绝大多数B地贫是由于B珠蛋白基因点突变所致, 突变涉及基因内及侧翼序列。在中国人群中共发现约30余种，其中常见 的有 CDS41-42 , CD654 , CD71-72 , CD-29 , CD-28 , CD17 , HbE , CDs27-28 , CD43 ,占 95%以上。L B地贫常见类型：B地贫常见表型有轻型、中间型、重型B地贫和遗传性 胎儿血红蛋白持续增多症8-9。其中，轻型0地贫者能合成适量的0链， 临床表现为贫血不明显或轻度贫血；中间型B链局部合成，其临床表现介 于重型和
9、轻型之间，一般不需要输血治疗;重型B地贫者几乎不能合成B链, 临床表现为地中海贫血貌、溶血性贫血，多需输血治疗，目前唯一可治愈 的方法为骨髓移植。遗传性胎儿血红蛋白持续增多症，临床多表现为成人 血红蛋白F(HbF)持续增加，无特殊病症。2. B地贫的诊断：B地贫的诊断依据为：血常规提示MCV82 fl , MCH 3.5 , HbF正常或升高，基因诊断依据DNA分析。二、地贫筛查及诊断流程对孕前或围产保健检查的患者夫妻双方进行血常规检查初筛地贫，如一方 MCV82 fl ,可以排除生育重型地贫儿的可能性，当双方均为MCV3.5 ,那么应怀疑为0地贫基因携带者，如HbA22.5 ,亨氏小体阳 性
10、，那么建议配偶行MCV、Hb分析。根据双方血常规的MCV项，Hb电泳分析，双方为同型基因，那么建议行 产前诊断。双方血常规的MCV和Hb电泳分析提示，如一方为c(地贫，另 一方正常，那么正常婚育；如一方为c(地贫，另一方初诊为0地贫,建议双方 行a地贫基因诊断，如进一步基因诊断考虑一方a地贫，另一方0地贫,那么 正常婚育；如一方为a地贫，另一方为B复合a地贫,建议行产前诊断。三、地贫筛查及诊断的考前须知血常规检查血常规检查既便捷且廉价，不可小觑，不可略去，以MCH 27 pg或MCV 82 fl为筛查标准，如出现上述筛查结果阳性，随后应该进行血红蛋白电 泳，但同时应注意进行血清铁代谢相关指标的
11、检测，排除缺铁性贫血的可 能性。血红蛋白电泳分析主要看各血红蛋白组分的比例（A、F、A2）,是否有异常条带（异常Hb条带）, 假设血红蛋白电泳结果出现HbA2 3.5，那么应怀疑为0地贫基因携带者10假设F值明显升高， 提示50地贫；假设出现H带，提示HbH病；假设出现异常条带，提示异常 Hbo地贫基因诊断需注意基因诊断依旧存在局限性，检查结果如果是阳性，说明所检测样品 含有此种突变，如果是阴性结果只能说明所检测样品不含所检测的突变类 型，必要时可根据受检个体表型行进一步基因缺陷类型检测。重型a地贫胎儿即HbBarts水肿胎儿，孕期超声检查也具有较大意义。HbBarfs水肿胎 超声检查常伴有特
12、征性的表现：如头皮水肿，胸腔、心腔和腹腔积液，渐 进性的腹水，肝脾增大，胎盘增大增厚，羊水过多或过少，胎儿宫内发育 缓慢等。研究说明，采用心胸比在早、中孕期检测重型地贫胎儿的敏感度 分别到达97.5%和超声多普勒测量大脑中动脉收缩期峰值流 速(MCA-PSV)也是预测胎儿重型a地贫的一个重要参数12。四、妊娠合并地贫的遗传咨询如夫妇双方都是标准型-1 ,即-/aa ,那么每次妊娠有1/4的机会生育水肿 胎13;如夫妇一方是标准型-1，即-/aa，另一方是标准型-2，即-a/-a , 每次妊娠有1/4的机会生育HbH ;如夫妇一方是标准型-1 ,即一/aa ,另 一方是静止型,即-a/aa ,每
13、次妊娠有1/4的机会生育HbH ;夫妇双方都 是轻型B地贫携带者，每次妊娠有1/4的机会生育重型B地贫儿。五、妊娠合并地贫的产前诊断适应证夫妇双方都含a地贫等位基因-SEA，-THAI ,或同时含aTa( T表示HbCS 或QS等非缺失型突变)；夫妇一方为a地贫等位基因-SEA ,另一方为aT a ,夫妇一方为a地贫等位基因一SEA、aTa ,另一方为a/0地贫(-SEA , aTa )双重杂合子；夫妇双方同时为B地贫基因携带者。六、妊娠合并地贫产前诊断的进展14脐血穿刺术即获取胎儿血液后通过放射标记的方法来评估珠蛋白链合成的相比照例, 该方法胎儿丧失率约为3%，诊断错误率约为0.5% ,其缺
14、点是必须要等到 妊娠18周之后才能进行胎血取样的操作，如发现胎儿受累，那么只能实施 晚期选择性流产。目前，晚期胎儿血液取样几乎已被胎儿DNA分析所取 代。羊膜腔穿刺术可直接从羊水细胞中提取DNA ,也可以将羊水细胞进行培养之后再提取 DNA ,其优点是能够获得大量的DNA ,适用于就诊时孕周较大而无法进 行绒毛活检术(chorionic villi sampling )的夫妇,或者那些无法获取绒 毛组织者。绒毛活检术通过超声引导下经宫颈吸取绒毛和超声引导下经腹绒毛取材都可以获得 高质量的绒毛组织用于胎儿DNA诊断。无创检查目前来说，胎儿有核红细胞(nucleated red blood cel
15、ls , NRBC )被认 为是进行无创产前诊断最正确的靶细胞。从母体外周血中别离分选得到 NRBC,再结合PCR、反向点杂交等方法来检测确定地贫基因，常用的获 取NRBC的方法有磁激活细胞分选法、抗a珠蛋白抗体标记染色、显微操 作15等。无创产前诊断可以有效地防止各种穿刺给孕母和胎儿造成的各 种损伤，风险较有创产前诊断方法明显降低。但是，孕妇外周血中胎儿细 胞或者游离DNA数量少，别离难度大，价格昂贵，耗时较长，尚停留在 实验阶段。植入前遗传学诊断植入前遗传学诊断(preimplantation genetic diagnosis )代表了一种能 够让风险夫妇得到不罹患疾病的孩子，且无需终止受累妊娠的艺术状态。 该技术应用分子生物学技术去除携带严重遗传性疾病的胚胎，在胚胎植入 前进行相应的基因检测，选择正常胚胎植入宫内，从而获得健康的胎儿, 国内外均有成功报道的案例16-17。七、妊娠合并地贫的监护妊娠合并地中海贫血属于高危妊娠，需有经验的产科医生进行系统管理。 即使诊断明确的地贫孕妇，孕期仍需动态复查血常规，观察贫血严重程度 的变化，如到达输血指征那么考虑输血纠正贫血。一般来讲，孕期对于轻型a或B地中海贫血的患者没有特殊治疗，大多数情
