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1、胃肠激素与功能性胃肠病自1902年发现第一个人类胃肠激素-促胰液素(PZ)后，人们就开始了对胃肠激素的研究。但从上世纪60年代以来，胃肠激素研究才迅速发展，成为既是胃肠病学的分支学科、边缘学科，也是涉及生理学、神经科学、内分泌学的交叉学科。其研究手段也与免疫学、生物化学以及细胞分子生物学有紧密联系。1 胃肠激素的基础研究1.1 胃肠激素涉及范围 由于现代生物化学技术的有效应用，迄今已知胃肠道除了分泌经典的胃肠激素外，还分泌以调节肽方式起作用的胃肠神经肽和生长因子，共有10个族、60余种，其中大部分是近年发现的。现在的胃肠激素研究包括各个方面. 如从细胞和分子水平研究其基因结构、生物合成；受体与
2、受体后信息传递系统；胃肠激素与胃肠生理；胃肠激素与生长调节；胃肠激素与免疫系统；胃肠激素与癌、内分泌肿瘤、消化性溃疡、幽门螺杆菌(Hp)感染以及胃肠激素与胃肠运动的关系等。目前，胃肠激素研究的规范已进入一个新的时期，即由根据功能寻找物质，转变为根据物质寻找功能。1.2 受体与受体亚型分子生物学技术在受体研究上的广泛应用，使得近年来胃肠激素受体的基因克隆进展十分迅速。大部分受体已成功地进行了基因克隆或DNA克隆，其中一部分已进入了分子克隆。受体是一种大分子蛋白质，基因技术可迅速有效地研究大分子蛋白的结构，从而阐明受体的结构，有效地促进受体结构与功能关系的研究。如对促胃液素(GAS)受体的研究发现
3、，胃的嗜铬样细胞(ECL)上存在高亲和性的GAS受体，微量的GAS即可使ECL细胞释放组胺，因此，ECL细胞可能是GAS刺激胃酸分泌的主要靶细胞。GAS受体在促使胰腺泡细胞向癌组织转化上可能起作用。目前用克隆和反转录PCR(RT-PCR)等方法，研究受体亚型，发现不少胃肠激素有多种受体亚型。如生长抑素(SS)已被发现有5种受体亚型。GAS、缩胆囊素(CCK)、促胰液素、血管活性肠肽(VIP)、促胃液素释放肽(GRP)或称蛙皮素(BOM)和阿片肽等均被发现不同的受体亚型。各受体亚型在正常组织与肿瘤组织的基因表达与分布不同，其所介导的生物学作用也不一样。例如不同亚型的SS-R对细胞生长均有抑制作用
4、，但其机制不同。对抑制肿瘤生长的介导作用，对胃肠平滑肌的松弛或收缩，对胃酸分泌抑制或刺激，对激素释放的调节等各亚型也不相同。 SS-R还受许多因素调节，有失敏感的特征，可能与受体未能与G蛋白偶联，受体内化和隔离，降解等情况有关。1.3 受体拮抗剂当前对胃肠肽类激素的药理学了解颇多，而对其生理作用却知之甚少。受体拮抗剂的获得可帮助肽类激素生理作用的研究。虽然目前大多数已知的肽类尚无很好的受体拮抗剂，但随着近年克隆受体的获得，通过对化合物的随机筛选，所发现的胃肠激素非肽类受体拮抗剂数目迅速增加。已鉴定出CCK，GAS，神经降压素(NT)、内皮素(ET)、速激肽等非肽类受体拮抗剂。还有一些正在研究的
5、受体拮抗剂或激动剂。这些在确定肽类生理功能及在疾病的诊断、治疗中均有重要作用。2 胃肠激素对胃肠的生理调节功能研究2.1 胃肠激素对胃酸分泌的调节 胃肠激素对胃酸分泌的调节起重要作用。有中枢和外周水平的调节；有刺激作用、抑制作用和双重作用。刺激胃酸分泌的有GAS、促甲状腺释放激素(TRH)、酪神经肽(NPY)、胰抑素(PCT)、内源性鸦片样物(DLS)和促胃液素释放肽(GRP)。GAS激活胃壁细胞上的GAS受体而增加胃酸分泌；NPY对胃酸调节是通过NPY受体介导；PCT可能通过抑制SS而增加胃酸分泌；GRP是直接作用于G细胞上的受体而释放GAS。抑制胃酸分泌的胃肠激素有生长抑素(SS)，神经降
6、压素(NT)，表皮生长因子(EGF)、甘丙肽(GAL)、酪酪肽(PYY)、降钙素基因相关肽(CGRP)和抑胃肽(GIP)。SS系胃酸分泌很强的抑制剂，它对壁细胞内的cAMP生成有抑制作用，不仅抑制G细胞分泌颗粒中GAS的释放，还直接抑制GAS的基因表达；EGF是通过减少壁细胞内cAMP含量致胃酸分泌减少；GAL有抑制GAS的作用；PYY可能通过收缩胃血管，减少胃粘膜血流，抑制胆碱能神经的途径以完成抑制胃酸分泌的作用；GIP对胃酸分泌的抑制作用乃是通过释放SS中介实现的。对胃酸分泌有双向作用的胃肠激素有CCK和VIP。CCK有二个受体，CCK-A和CCK-B，前者通过内源性SS抑制胃酸分泌，后者
7、即GAS受体，刺激胃酸分泌；血管活性肠肽(VIP)既能增加胃粘膜cAMP，直接刺激胃酸分泌，又能使SS分泌增加，故呈双向作用。各胃肠激素对胃酸的调节是相互制约，保持稳定的。如GAS增加可反馈性促进SS释放，限制GAS进一步释放。GRP是胃粘膜内非胆碱能神经元分泌的递质，既直接作用于G细胞释放GAS，也刺激D细胞释放SS，但G细胞对GRP的刺激反应更强，二者之间处于调节平衡状态，构成分泌的又一调节机制。2.2 胃肠激素对胃肠运动的调控 胃肠激素是胃肠运动调控的重要因素，其作用主要通过二个途径：通过血循环以内分泌形式作用于胃肠平滑肌细胞相应的受体；经胃肠肽能神经释放递质，对胃肠运动起调控作用。如C
8、CK对胃肠道平滑肌的生理作用有：通过神经介导或直接刺激胆囊收缩；通过神经介导致Oddi括约肌松弛；通过神经介导使胃松弛及排空延缓；可引起剂量依赖性的下段食管括约肌(LES)松弛。3 功能性消化不良胃肠激素改变 功能性消化不良（functional dyspepsia, FD）是一常见的症侯群，占消化疾病患者的2040%，对患者的生活质量有明显影响，因此一直是人们研究的热点问题。根据罗马分类体系标准，FD的诊断标准为在过去的12mo里，有顽固的反复发作的上腹部正中疼痛不适，这些症状至少持续12wk，但不一定连续（例如1wk内仅1d）；通过内镜证实没有明显的器质性疾病可以解释症状；也没有明显的迹象
9、表明，消化不良可以通过排便缓解或同大便的频度或形状的变化有关。该标准将FD存在的主要症状分为3种亚型：溃疡样消化不良型：以集中在上腹部的疼痛为主要症状；动力障碍样消化不良型：以集中在上腹部的非疼痛性不适为主要症状，包括上腹部饱胀感、早饱、恶心；非特异性消化不良型，症状不典型，不完全符合溃疡样或动力障碍样的标准。FD发病机制目前尚未明确，可能涉及多种因素，但认为与以下因素有关：胃酸分泌增多；内脏神经感觉敏感性增加；上胃肠动力障碍；幽门螺杆菌（Helicobacter pylori, Hp）；胃、十二指肠慢性炎症；胃肠激素分泌异常；植物神经功能紊乱；精神心理障碍。3.1 FD与胃动力异常 估计FD
10、患者中20%50%有胃肠运动功能障碍，近年来多数学者认为胃肠运动功能障碍是FD的主要发病机制，主要包括以下几个方面：胃排空延缓；消化间期和消化期的动力异常；胃内食物分布异常；十二指肠胃反流；胃电异常。3.2 胃肠动力与胃肠激素 胃肠激素是胃肠运动功能的重要调节因素，尽管许多胃肠激素生理作用已经明确，但胃肠激素与动力障碍性疾病的关系尚未完全阐明。3.2.1 胃肠激素对胃肠运动的调节近年来的研究显示，促胃液素（gastrin, GAS），胃动素（motilin, MTL），蛙皮素（bombesin, BOM），P物质（substance P, SP）能促进胃收缩和加快胃排空；缩胆囊素（cholec
11、ystokinin, CCK），促胰液素（secretin, SEC），血管活性肠肽（vasoactive intestinal polypeptide ,VIP），酪酪肽（peptide YY, PYY），神经降压素（neurotensin, NT）和生长抑素（somatostain, SS）则明显抑制胃运动，延长胃排空时间，有人将后一组激素称为肠抑胃素。这些研究结果提示，促进与抑制胃肠运动的两类激素分泌失调可能是FD的重要原因。但是胃肠激素对胃肠运动的调节比较复杂，餐后许多激素同时释放且与神经一起协调作用，有时很难解释单一激素的作用。不同的胃肠激素对胃肠动力有不同的作用，且同一激素对胃肠道
12、不同部位所起的作用不同，有些激素在中枢和外周所起的作用则相反。3.2.2 胃肠激素与肠神经系统 胃肠运动功能的神经调节主要是依赖三个系统，即中枢神经、自主神经和肠神经系统（enteric nervous system, ENS）。ENS存在于肠壁内，含有大量的感觉、整合和运动神经，胃肠运动的整合很大部分是ENS进行的。正因为如此，ENS也被称为“肠道的微型大脑”，其神经网络中具有大量含脑肠肽的神经元，对胃肠运动的兴奋、调节和抑制起重要作用。ENS中主要的兴奋性递质有乙酰胆碱、速激肽、阿片肽和5羟色胺等，主要的抑制性递质为VIP和一氧化氮（nitric oxide, NO）。对ENS的研究表明，
13、肽能神经纤维构成迷走、交感、肠神经系统和中间神经元的非胆碱能、非肾上腺素能纤维的主要部分，并与迷走、交感神经一起，对胃肠生理功能起着重要的调节作用。进一步研究表明，胃肠道环行肌和纵行肌间的肌间神经丛有二类主要神经元，均受胃肠激素支配。一是含垂体腺苷酸环化酶激活肽（PACA）/VIP，同时含NO合成酶；另一类含Ach，同时含速激肽、SP和神经肽A（ANK），二类之间无交叉，前者功能为抑制性，后者功能为兴奋性。中间神经元含SS或五羟色胺（5-HT），与肌间神经丛相联系，并通过其他神经元作用于平滑肌细胞，降钙素基因相关肽（CGRP）几乎全部是感觉神经元，阿片肽神经元具有调理性作用，胃肠蠕动初期SS释
14、放，解除了对PACA/VIP/NOS运动神经元的抑制，致环行肌松弛，纵行肌收缩，随后Ach/速激肽释放增加，引起环行肌收缩和纵形肌松弛，推进肠内容物。消化道异常时会出现胃肠激素的变化，但动力异常占胃肠激素改变的因果关系有时难以确定。3.3 FD时胃动力异常及胃肠激素的相关性胃动力异常是FD的主要发病机制，研究表明FD患者存在明显的胃动力低下，表现为MMC 期出现次数减少或缺乏。3.3.1 MMC作用及其与激素的关系 MMC定义为在清醒空腹状态下，胃肠出现静息与收缩循环往复的周期性运动。现已证明，MMC的起搏细胞为Cajal间质细胞（intestitial cells of Cajal, ICC
15、），起搏点位于胃体中部，距贲门5cm7cm的区域。根据MMC的特点将其分为3期：期是相对静止期，期可出现间断的收缩活动，期由一组连续出现的强烈收缩活动组成，在小肠MMC还有第期，即过渡期。收缩频率在胃窦约3次/min，在十二指肠和空肠为11次/min，这种规律性的周期收缩活动可达结肠近端。MMC的作用有胃肠“清道夫”的作用；促进胃、幽门、小肠和胆道运动协调性；为消化期准备；防止胃肠道细菌过度增长；发出“饥饿”信号，从现有的资料表明，很可能MMC期出现，激发ENS的神经和肽类（5-HT，MTL，GAS）信号作用于摄食中枢，进而产生有意识的摄食。早期的研究和近期的工作均证明MTL对MMC期的发生起
16、重要作用，研究还表明MTL不仅与MMC期相关，而且与MMC期也密切相关。MTL由Mo细胞分泌，分布于全部小肠，近来研究发现其也存在于神经系统。消化间期MTL呈周期性变化，在消化间期综合肌电（IMC）的期末出现高峰；用抗MTL血清中和循环MTL后，胃窦和十二指肠IMC期和MMC完全消失。近来研究发现，清醒狗胃肠MMC不同时相血浆MTL和5-HT呈周期性变化，5-HT峰值在MTL峰之前出现，表明5-HT激发了MTL释放，进而启动MMC期，证明5-HT和MTL同是MMC的启动因素，还有一些脑肠肽，如GAS也参与了外周对MMC期的调节。电生理学研究表明，MTL触发MMC期是在胃窦部ENS中，胃窦ENS对胃MMC影响是直接通过胃肌间神经元的MTL受体起作用。动物实验研究表明，胃壁和十二指肠壁的肌间神经丛内有MTL神经元和神经纤维存在，局部灌流MTL和5-HT均可
