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1、神经递质学说与精神障碍1概念神经系统通过化学物质作力媒介进行信息传递，化学传递物质为神经递质，主要在神经合成，而后贮存于突触前囊泡内，在信息传递过程中由突触前膜释放至突触间隙，作用于下一级神经元的突触后膜，从而产生生理效应。人脑有百亿个脑细胞，相互联系，形成网络。脑细胞与脑细胞之间，并不像电插头和插座那样地紧密接触，而是有一空隙，称为突触间隙。脑细胞的联系，要靠神经递质跨越突触间隙，输送信息。我们可以形象地打一个比方：脑细胞与脑细胞之间、要靠邮递员（称为“神经递质”）送信、才能相互联系。我们可以把第一个脑细胞的神经末梢比作邮局，它会派送出邮递员负责送信，把信息送到第二个脑细胞。第二个脑细胞的表
2、面有一些信箱（称为“受体”）负责收信。中枢神经递质主要有多巴胺（DA）、去甲肾上腺素（NE）、5羟色胺（5HT）、乙酰胆碱（ACh）、和组胺（H）等。中枢系统神经递质必须具备以下标准：神经元合成神经递质的前体和酶系统，递质存在于该神经末梢的一定部位。神经元兴奋，冲动传至末梢，递质从囊泡内释放进入突出间隙。递质作用于突触后膜的相应受体，产生突触后电位而发挥兴奋性、抑制性生理效应。突触间隙和突触后部有该递质的失活酶或其他失活方式，以实现突触传递的灵活性。用适当的方法使递质直接作用于后膜（如微电泳法）。能引起与刺激神经相同的效应。有特异的受体激动剂或拮抗剂，能模拟或拮抗其他生理效应。近30多年来大量
3、的精神药理研究提示变态的心理活动与中枢神经递质活性或受体的敏感性、变化密切相关。2 神经递质的合成、储存和释放2.1 乙酰胆碱2.1.1 乙酰胆碱的生物合成乙酰胆碱（acetyle holine ,ACh）在突触前胆碱能神经末梢内，可以合成ACH。合成ACH必须具备三种物质：胆碱乙酰化酶（choline acetylase ,ChAc）、胆碱(choline)、乙酰辅酶A(acetyl coenzyme A)。合成过程： 胆碱乙酰辅酶A(在ChAc作用下) 乙酰胆碱辅酶AChAc是一种球蛋白，在胆碱能神经元的胞体合成，随轴浆顺向运至末梢，能催化胆碱和乙酰辅酶A，；ChAc的活性中心有咪唑基和巯
4、基（不直接与产物和底物结合，是活性中心的必须基团）。乙酰辅酶A首先与ChAc活性中心结合，使咪唑基乙酰化，然后胆碱与ChAc活性中心的阴离子部位结合，乙酰基被移至胆碱上，形成ACH。与此同时，刚合成的ACH立即被释出，然后ChAc也被释出。乙酰辅酶A存在于线粒体中，是ACH合成中酰基的供体。主要来源有三：丙酮酸脱羧生成；脂肪经氧化生成；由柠檬酸合成。在线粒体合成后，不能透过线粒体膜，需要其他物质运转出线粒体至胞质。胆碱一般不易透过细胞膜，脑内有二类运转胆碱的载体：高亲和力载体（速限因子，而胆碱是它的底物）低亲和力载体（胆碱浓度高时才发挥作用），可能和合成磷脂有关。胆碱能神经处于静息状态时，仅合
5、成少量的ACH，当神经连续兴奋时，ACh合成幅度加快。ACh的生物合成受多种因素的影响：胆碱的供应；乙酰辅酶A的供应；ACh合成反应的质量作用规律（底物浓度增高或终产物浓度降低时，ACh合成加快），上述因素相互联系共同调解ACH的生物合成，保持体内ACh的稳态水平。2.1.2 储存和释放ACh在胞质中合成后进入囊泡储存。囊泡内除了ACh外还有ATP和囊泡蛋白，囊泡蛋白和ATP的阴电荷与ACh的阳电荷相结合，储存于囊泡中。有人推想，ACh的释放是一个单位一个单位的释出，称为量子释放。胞质中合成的ACh，一部分以非量子形式直接释放到突触间隙。经水解生成胆碱和乙酸，可被末梢摄取。重复用于ACh合成。
6、这一过程称称为无效循环。在神经活动静息期，无效循环释放的ACh往往是量子释放。能引起CNS兴奋的药物一般促进ACh的释放，使脑内ACh含量降低。CNS抑制药物则相反，可抑制ACh的释放。使脑内ACh的含量增加，如戊巴比妥、吗啡等。一些药物能较特异的影响ACh的释放，黑寡妇蜘蛛毒能妨碍囊泡膜和突触膜正常分离的功能，导致囊泡大量释放ACh，甚至使末梢无囊泡存在。肉度杆菌毒素能固定神经末梢膜的外侧表面，与末梢膜的类脂质结合，阻止冲动在末梢传导，因此，阻止了ACH的释放。其作用长达几个月，膜再生后才能恢复其功能。2.2 去甲肾上腺素(norepinephring或noradrenaline,NE或NA
7、)2.2.1 去甲肾上腺素的生物合成体内有3中细胞能合成NE，即去甲肾上腺能神经元、肾上腺素能神经元，肾上腺髓质的嗜铬细胞。合成酶 一种可溶性的酶存在于去甲肾上腺能神经元、肾上腺素神经元和肾上腺髓质嗜铬细胞的胞质内。多巴脱羧酶多巴胺羟化酶苯乙醇氨氮位甲级移位酶2.2.2 储存与释放NE在囊泡中合成后储存于囊泡，处于一种隔绝状态，不易被胞浆中的单胺氧化酶破坏。囊泡膜上存在单胺类转运体，转运体需ATP供能，主动将NE摄入囊泡，使囊泡内外NE的浓度差在100倍以上。NE的释放也是一种量子释放。胞裂外排学说已逐渐被人们所接受。动作电位到达神经末梢时，突触前膜的通透性发生改变，Ca2+进入细胞内，促进囊
8、泡接近突触前膜，使两层膜融合，形成小孔，囊泡内物质排到突触间隙N，然后两层膜各自重新弥合分开。与神经递质释放有关的蛋白：囊泡膜上的蛋白、胞液内的蛋白、突触前膜上的蛋白。当NE释放过多时，突触间隙NE的浓度过高时，可通过负反馈抑制NE的释放。2.2.3 消除NE在体内的消除是一个复杂的过程，涉及酶解失活和重摄取两种过程。在单胺能神经末梢，重摄取占释出总量的3/4。首先是通过重摄取突触间隙或血中的NE可被突触前的神经组织摄取，也可被突触后膜和非神经组织摄取细胞膜摄取和囊泡摄取NE在神经末梢的储存形式，一部分NE在神经冲动或药物的作用下，很易释出，大部分储存的NE不易释出（小功能池和大功能池）。NE
9、释放后生理作用的消失主要是通过重摄取，但其最终失活取决于二种酶的作用，即单胺氧化酶和儿茶酚胺氧位甲级移位酶的酶解失活。2.3 多巴胺多巴胺一度被认为是NE生物合成过程中的中间产物。20世纪50年代末发现纹状体内DA的含量极高，约占70，和NE的分布并不一致。使人们想到DA不仅是NE的前体，还可能是一种独立的递质。2.3.1 多巴胺的代谢DA和NE同属儿茶酚胺，他们在体内活动过程具有许多共性。合成 多巴胺能神经元可摄取血液中的氨基酸，并在胞质内被酪氨酸羟化酶(TH)催化成多巴，再经多巴脱羧酶(DDC)作用而生成DA。DA合成涉及的二种酶（TH和DDC）都是再多巴胺能神经元胞体内合成，经轴浆流运送
10、到轴突末端，储存于胞体内。DDC的含量和活性都高于HT，而且专一性较差。DA的合成除受到酶的调节外，还受到激素、离子等多因素的影响。其中，至关重要的是TH的调节。某些药甲基酪氨酸（MT）、甲基多巴、甲基多巴肼和苄丝肼等，可抑制TH或DDC而不同程度地减少DA的合成。储存 多巴安能末梢的膨体中含有储存单胺递质的特征性致密中心囊泡，其形态特征与NE末梢内的囊泡无明显差异。胞质内合成的DA即被摄入囊泡。影响NE摄取储存的药物也会不同程度地影响DA的摄取储存。释放 多巴安能神经元的兴奋可导致其末梢释放DA。释放的形式可能是“胞裂外排”。释放调节分为短时调节短时调节（释放到突触间隙的DA可兴奋突触前膜上
11、的DA受体，负反馈抑制DA的释放，此效应快速而短暂）和长时调节（神经末梢及效应器释放的前列腺素，可作用于突触前膜的前列腺素受体，抑制DA的释放，此发生过程缓慢而持久）。某些离子的变化及药物也会影响DA的释放。失活 DA的失活途径 末梢释放的DA被利用后主要有4条去路：约1/3被突触前膜摄取；被突触后膜摄取；在突触间隙被破坏；透漏入血。其中只有进入突出前膜的一部分可被DA囊泡摄取投入再使用外，其余大都在酶的作用下分解代谢，并最终经肾脏排出体外。DA的重摄取 DA释放到突触间隙后，大部分被前膜重摄取，从而及时终止其作用，实现DA能传递的灵活性。重摄取分为两步：首先从突触间隙摄取入突触前膜，然后由胞
12、质重摄取入DA囊泡。DA的摄取依赖于一种特殊的蛋白DA转运体，该蛋白存在于突触前膜上。DA分解代谢的机制和过程 DA代谢机制包括：氨基修饰 通过单胺氧化酶（MAO）氧化脱氨变成醛基，醛基进一步氧化形成酸或还原成醇。儿茶酚胺恻链修饰 一是通过儿茶酚胺氧位甲基转移酶（COMT）氧位甲基化；二是氧位与硫酸或葡萄糖醛酸结合形成复合物。DA分解代谢的特点 分解产物与NE不同；在神经与非神经组织中代谢顺序不同；神经元内外所含分解产物；脑内高香草酸（HVA）入血需特殊的转运系统 更新率 脑内DA的更新率较NE快1倍左右。2.3.2 多巴胺受体受体分型（1979年）提出两种类型D1 和D2，8081年提出4种
13、类型D1 D2 D3 D4 ，其后又提出3种类型，80年代末又提出5种类型。功能：D1家族：与行为有关；与运动功能有关；参与某些高级神经活动；参与丘脑对疼痛信号的处理。 D2家族：作为“自身受体”调节DA的释放；调节其他递质的释放；调节垂体激素的分泌；精神安定左右。2.4 5羟色胺5羟色胺（5-hydoxytamne,5-HT）在化学上属于吲哚胺化合物，由吲哚和乙胺组成，因首先在人的血清中发现，并有收缩血管作用，又称血清紧张素(serotonin)。5-HT自然界广泛存在，如动物血液和肠道、蛇和蜂的毒液、蟾蜍的皮肤、章鱼的唾液、菠萝和香蕉的果肉等。人体内90存在于消化道粘膜，810在血小板，1
14、2在CNS中，另有一部分在肥大细胞中。由于脑屏障的存在，血液中的5HT很难进入这是神经系统，CHS和外周神经的5HT分属两个独立的系统。2.4.1 生物合成5HT的生物合成需要一种前体色氨酸，以及两种合成酶色氨酸羟化酶及5羟色胺脱羧酶的参与。血中的色氨酸进入5羟色胺能神经元后，首先在5位羟化成5羟色氨酸，然后脱羧成5HT。5羟色胺的合成在一定程度上受神经冲动及终产物5羟色胺浓度的调节。（神经冲动递质释放脑内5-HT羟化酶(TPH)活力增强5-HT合成增加反之则减少）调节的中心环节在TPH。2.4.2 储存和消除5HT和儿茶酚胺（CA）等递质一样，储存于囊泡内，但5HT囊泡只参与储存不参与合成过
15、程。在含K和Fe2的缓冲液内，5HT和，5HT 结合蛋白（SBP）呈高亲和力结合，但在含Na和Ca2+的缓冲液内即失去这种结合。囊泡是一种细胞内器官，K浓度高时，5HT和SBP紧密结合成一个复合体以利储存；一旦胞裂外排，即与含Na的细胞外液接触，5HT与SBP离解。周围5HT储存于血小板。储存机制是另一种5HT结合蛋白与5TH结合后储存于血小板。5HT在突触间隙消除的过程于NE和DA相似，有重摄取和酶解失活两种方式。2.5 兴奋性氨基酸类递质谷氨酸和天冬氨酸谷氨酸和天冬氨酸对大脑皮质细胞有普遍而强烈的兴奋作用，是中枢神经系统的递质，在CNS的分布不均。合成和储存 谷氨酸在脑内的合成有两个途径：谷胺酰胺在酶的作用下水解成谷氨酸；酮戊二酸经酮戊二酸转氨酶及维生素B6的 作用生成谷氨酸。天冬氨酸由谷氨酸和草酰乙胺在转氨酶的作用下生成。近年研究证明谷氨酸储存于囊泡，天冬氨酸是否也有囊泡储存机制尚不清楚。释放和摄取 Ca2+是激发谷氨酸释放的必须条件；摄取包括神经元摄取和神经胶质摄取。降解代谢 谷氨酸经谷氨酰氨合成酶的作用生成谷氨酰氨储存于神经末梢，在谷氨酰氨酶的作用下，仍可转变为谷氨酸。其他兴
