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1、综述：孕产妇及新生儿破伤风在许多发展中国家，孕产妇及新生儿破伤风仍是一个重大的但是可预防的死亡病因。目前破伤风的病死率仍然很高，由于资源及有效的药物治疗稀缺，破伤风的治疗有限。由WHO及其合作伙伴推动的孕产妇及新生儿破伤风消除方案已经在消除孕产妇及新生儿破伤风上作出并取得了实际性的进展。对疫苗覆盖率、生产卫生及监测改善的持续强调，以及高风险地区的特定措施，使得破伤风的发病率持续下降。尽管在破伤风预防及治疗上有所进步，但是每年仍有约58000例的新生儿及未知数量的新生儿母亲死于破伤风。2014 年 6 月，仍有 24 个国家未消灭破伤风。因此，仍要维持消灭破伤风需要持续的免疫接种计划及改善的公共
2、卫生措施。越南的 C Louise Thwaites 博士及英国的 Nicholas J Beeching 和 Charles R Newton 博士对孕产妇及新生儿破伤风的预防和治疗进行了回顾分析，该文在线发表在 2014 年 8 月 20 日的柳叶刀杂志上。现将全文编译如下。一、概述在全球公共卫生策略中，消灭孕产妇及新生儿破伤风占据了重要位置。虽然在过去20年里，在降低孕产妇及新生儿破伤风发病率上已经取得了许多进步；但是在某些国家，孕产妇及新生儿破伤风仍是可预防的导致新生儿死亡的主要原因之一。如果没有医疗护理，新生儿破伤风的死亡率接近 100%，住院治疗情况下的死亡率也常常超过 50%。孕
3、产妇免疫接种可以使82%的新生婴儿破伤风得到预防。自 2007 年柳叶刀研讨会讨论了此主题后，另有 24 个国家消灭了破伤风（截至 2014 年 6 月，59 个目标国家中已经有 35 个国家消灭了破伤风）。虽然这仍未达到先前专题研讨所预测的结果，但是 2009 年以前已经有 11 个国家消灭了破伤风。目前证实印度、埃塞俄比亚及印度尼西亚已部分消灭孕产妇及新生儿破伤风。当前有1.61亿的育龄期妇女为破伤风类毒素补充免疫疗法的对象，其中已经有1.28亿的目标对象接种了两个剂量的破伤风类毒素。二、流行病学破伤风是由破伤风梭状芽胞杆菌污染伤口所引起的，此类个体通常无保护性循环抗体。孕产妇破伤风感染出
4、现在堕胎、流产或不洁环境生产后，而新生儿破伤风常常通过出生后的脐带残端感染出现。不充分的孕产妇疫苗接种和恶劣的围产期卫生均可导致破伤风。与其他感染性疾病不同，破伤风的消灭需要持续的疫苗接种计划，因为破伤风梭状芽胞杆菌遍布在世界各地的土壤和粪便中。明确的新生儿破伤风定义为：“新生儿在出生后前两天可正常的吸吮和哭闹，在3-28天不能正常的吸吮并开始变得僵硬或是有肌痉挛（例如，肌肉震颤）”。1988年，世界卫生协会通过了在2000年以前消灭新生儿破伤风的决案。破伤风是一种每年能致死接近800000新生儿、每1000个活产儿中导致6.7个死亡的疾病。消灭破伤风定义为，在每个国家的每个地区每1000个活
5、产儿中死亡不超过1个。至1999年底，仍有57个国家未达到目标（大部分位于亚洲和非洲，见图1），同时WHO及其合作伙伴（UNICEF和联合国人口基金会）更新了决案，将破伤风的消灭期限延长至2005年，孕产妇破伤风的消灭也纳入至消灭终点，因为两者都可通过相同的措施来预防。图 1全球孕产妇及新生儿破伤风消灭概况孕产妇破伤风定义为在怀孕期间或孕期结束后6周内（生产，流产或堕胎）感染破伤风。目前没有正式的孕产妇破伤风报告体系，虽然孕产妇破伤风的消灭是假定为与新生儿破伤风的消灭一同出现。孕产妇及新生儿破伤风消灭方案的实施包括三种主要策略：免疫接种、生产卫生和监测。对孕妇或是育龄期妇女进行免疫接种使得新生
6、儿破伤风死亡率下降约94%（95%CI 80-98）。来自印度北部乡村地区的数据提示，16%的新生儿死亡（每年78632例）可能是由于两剂量破伤风类毒素疫苗接种的失败。除了儿童时期的常规疫苗接种以及每10年一次的增强疫苗，孕产妇及新生儿破伤风消灭方案使用两种主要的免疫接种项目。原始方案为增强怀孕妇女的常规免疫接种。但是，在许多地区仅仅有此方法是不够的，因此出现了补充免疫疗法（SIAs）。补充免疫疗法包括对孕产妇及新生儿破伤风高风险地区的所有育龄期妇女进行免疫接种，如以学校为基础和以社区为基础的疫苗接种计划。在尼泊尔，2000-2004年SIA活动开始后，接受推荐剂量破伤风类毒素疫苗接种的妇女免
7、疫接种覆盖率从45%上升至80%。在巴布亚新几内亚针对160万妇女的疫苗接种计划中也有相似的覆盖率报道。由于恶劣的生产环境与不充分的免疫接种可导致破伤风发病率上升，所以免疫接种方案可能对那些家中产子频率高的或是使用传统接生员接生的社区有最大的影响。在中至低收入的国家，大部分婴儿是在医院设备以外的地方出生。2005-2012年的数据显示，中低收入国家中仅有60%的婴儿是在娴熟的接生员帮助下出生。在非洲，这个比例低于50%。非洲和亚洲的相关研究提示，即使没有免疫接种项目，改善教育和出生环境的干预措施对孕产妇及新生儿破伤风有重大的影响。2012年，中国已证实消灭了孕产妇及新生儿破伤风，但是，与其他国
8、家不同，这个成功很大部分归功于出生环境的改善和住院生产率的提高，而无特定的免疫接种方案。UNICEF塑造的安全的孕产策略随着教育和基础设施的改善而得到推广。至2011年，98%的婴儿是在医院出生，而在2000年免疫接种项目开始时仅为65%。新生儿破伤风大部分未如实通报：许多婴儿是在家中生产的，未知数量的出生婴儿和死亡从未被记录到。孕产妇和新生儿破伤风方案的一个主要挑战是地方和全国破伤风消灭的准确记录。现在已经优先加强地方的通报系统，对地方社区工作人员和传统接生员进行教育以及民营机构参与等方法已经在应用。使用批质量保证和整群调查来更准确的评估一个地区的破伤风消灭终点水平。其中，特别地挑选了执行力
9、极有可能很差的国家的多个地区来进行评估。这些调查受到一些局限性的影响，如选择偏倚有可能导致疫苗接种覆盖率的高估，相同的人群有可能会被遗漏。新生儿破伤风案例有可能会未如实通报。在部分地区，通过将新生儿破伤风连接到急性弛缓性麻痹监测系统等其它监测项目中去使得数据收集的速度、准确性和详细程度获得了改善。数据发布的改善以及额外细节的获得，如地理学和人口统计学信息的获取，使得针对风险人群的SIA项目在设计和实施上更有效。至今，仍有24个国家未消灭孕产妇和新生儿破伤风。最近的策略计划目标是在2015年以前消灭破伤风。自1987年起，新生儿破伤风所致的全球死亡数从1987年的78700例降至2010年的58
10、000例。由破伤风所致的新生儿死亡从1993年的14%降至2008年的1.7%。图 2全球孕产妇及新生儿破伤风消灭进展1993年，孕产妇破伤风每年估计导致15000-30000名妇女死亡。新近的孕产妇破伤风死亡数据暂无，但是，其发病率可能已经大幅下降，因为孕产妇疫苗接种覆盖率的提高，尽管在某些国家，孕产妇破伤风仍是死亡率和发病率的一个重要的可预防病因。例如，对尼日利亚一家医院出生的8220名活产儿分析提示，5.4%的孕产妇死亡是因为产后出现破伤风感染。正在进行的消灭孕产妇及新生儿破伤风活动意味着这是一个持续的挑战。最新的策略计划目标是在2013年和2014年通过SIAs方案对4900万名妇女接
11、种破伤风疫苗。为达到这个目标，疫苗接种活动必须延伸到地理位置偏远的地区，并去除政治障碍及解决社会问题。良好的孕产妇卫生服务是孕产妇及新生儿破伤风预防的关键。一个对肯尼亚、纳米比亚、尼泊尔和印度地区妇女进行研究的作者总结到，性别不平等仍与不平等的生殖卫生护理待遇有明显的关系，包括破伤风的预防。所以这仍是一个有待解决的问题。三、流产相关的破伤风流产相关的破伤风是一个特殊的问题，与其他途径感染的破伤风相比，其死亡率较高。有关流产后破伤风发病率的可靠数据尚未获得。90年代后期孟加拉国的相关研究表明，10-50岁年龄的女孩和妇女中，55%的破伤风相关死亡归因于流产后破伤风，全国性数据提示，35%的妊娠相
12、关的破伤风死亡归因于流产。Fauveau等对发展中国家1101例孕产妇破伤风案例进行分析后指出，27%的案例为二次流产。传统的流产方法通常包括一些高风险操作，如将木棍、药草和树根插入子宫中，或使用未消毒的外科设备。2008年估计有2200万例不安全的流产事件发生。使用这些方法流产的妇女不太可能会去寻求常规的卫生护理，因此可能错过怀孕相关的疫苗接种服务。青少年可能太年轻以至于无法参加孕产妇疫苗接种计划。虽然标准的婴儿疫苗接种很可能提供足够的保护性抗体直到产前再次给予增强疫苗，但是对于婴儿疫苗接种缺乏地区的青少年来说，其仍有破伤风感染的风险。90年代进行的一个研究提示，在有报道至少曾流产 1 次的
13、尼日利亚青少年中，有27%的青少年血清中检测不到抗破伤风抗体IgG。WHO指导标准流产的指南中，包括针对预防破伤风感染的无菌操作，并未对伴随的免疫接种策略提供任何建议。四、破伤风感染的病理生理学破伤风是由破伤风梭状芽胞杆菌C产生的毒素所引起，其为专性厌氧、革兰氏阳性菌。其芽孢抵抗力强，能耐受空气、极端的温度和普通的消毒剂。芽孢主要在人类和动物的粪便、土壤和肥料中存在，且世界各地均能分离获得破伤风杆菌。环境因素，如洪灾和台风，能增加土壤中破伤风梭状芽胞杆菌的数量，在自然灾害过后可能增加破伤风感染的风险。破伤风杆菌的芽孢通过表浅和深层的伤口进入人体，可在无氧的条件下进行转换。破伤风杆菌在正常氧压的
14、健康组织中并不进行繁殖，但是在失活或坏死组织的低氧环境中可以生长和繁殖。破伤风梭状芽胞杆菌C菌株根据鞭毛抗原的不同和产生破伤风毒素能力的差异进行分类。基因组测序展示了多种毒力因素的存在，包括破伤风溶血毒素O、溶血素、纤维粘连蛋白，以及在细胞壁粘附中起作用的蛋白。只有能产生破伤风毒素的菌株能致病。破伤风毒素在质粒pE88上编码，pE88也能编码直接转录调节因子基因。此质粒的来源不清楚，因为它的许多序列是破伤风梭状芽胞杆菌C所独有的。破伤风毒素是目前所识别的最强毒素之一，人类半数致死剂量低于2.5ng/kg。与其他梭菌毒素类似，破伤风毒素对其中一个可溶性N-乙基马来酰胺敏感融合粘附蛋白受体蛋白起特
15、定作用来表达它的毒素效应，而这些受体蛋白对突触囊泡的释放起作用。然而，与大部分在神经肌肉连接处起作用的肉毒杆菌毒素不一样，破伤风毒素是转运至中枢神经系统。破伤风毒素这种在神经元内逆向转运的能力引起了人们对其作为映射神经元连接的方式或作为转运治疗性药物至中枢神经系统的工具的兴趣。破伤风毒素为分子量150kDa的单链蛋白，随后被剪切成分子量为100和50kDa的重链和轻链蛋白。破伤风毒素在细菌生长的静止阶段或是细胞裂解后释放。重链和轻链两条亚链由二硫键连接。重链的N末端区对轻链从胞内体移位至细胞质起作用。C末端进一步分成两部分，这两个小部分对结合和内化入神经元是必要的。在结合到神经元细胞膜脂质筏的聚唾液酸神经节苷脂和其他分子后，破伤风毒素在神经肌肉连接处进入神经系统。随后破伤风毒素沿脑源性神经营养因子、p75神经营养蛋白受体和原肌球蛋白相关激酶B等的相同路径转运至神经元，后通过一个目前尚不明确的机制包膜转运至节前抑制神经元。重链蛋白的N
