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1、红色字体部分请斟酌围绝经期的相关疾病一、概述 围绝经期是指妇女由生育旺盛的性成熟期逐渐过渡进入老年期的时期，是妇女一生中的重要岁月。围绝经期分3个阶段：绝经前期、绝经期、绝经后期。绝经的定义是回顾性的，是指停经12个月以上的最后一次月经。即年龄达到40岁以上，？停经12个月方可判定为绝经。随着社会的进步，女性寿命已经从19世纪50年代的40多岁增加到现在的80多岁，而妇女的平均绝经年龄几乎不变，仍为4852岁之间，这意味着大部分妇女的一生将有三分之一的时光要忍受绝经的煎熬。因此，正确认识围绝经相关疾病以及激素治疗（Hormone Treatment HT）的利弊，？掌握HT的适应症和禁忌症是非
2、常重要的。二、围绝经期的生理变化(一) 下丘脑-垂体-卵巢轴的生理变化 首先的变化部位在卵巢，这种变化是一个渐进的过程。由于卵巢功能逐渐下降，卵泡数逐渐减少，同时卵泡对促性腺激素(Gonadotropin Gn)敏感性降低，卵泡闭锁加速，卵巢渐趋无排卵。围绝经期亦可有排卵，但多出现黄体功能不全，血孕激素水平低。随着卵泡数量进一步下降，卵巢的储备功能下降，雌激素水平明显降低，对下丘脑-垂体的负反馈作用减弱，使FSH和LH分泌增加。在围绝经期初期，FSH水平升高，但LH变化不明显，FSH：LH仍1。后来随着低雌激素对下丘脑-垂体的负反馈作用消失，使血FSH和LH明显升高，于绝经后13年达高峰。高水
3、平的FSH和LH可刺激卵巢间质细胞分泌雄激素，使血雄激素/雌激素比例增加，进一步影响卵泡的发育，加快卵泡的闭锁。临床上出现血雌激素水平波动，月经稀发或功血。有研究显示：妇女进入绝经过渡期最早期的内分泌改变是经前期抑制素-A水平下降，卵泡刺激素(FSH)可正常，并认为月经第3天血清抑制素-A水平下降是卵巢储备功能下降的最早指标。当卵巢内残存的卵泡对Gn不敏感时，卵泡停止发育，不发生排卵，雌激素处于极低水平，临床表现为绝经。绝经后卵巢几乎不产生雌激素，血循环的雌激素主要以雌酮为主，雌酮的主要来源：肾上腺来源的雄烯二酮和卵巢间质分泌的睾酮。在脂肪组织为主的腺外组织中，在芳香化酶的作用下雌酮转化为雌二
4、醇。绝经后雌二醇水平约4070pmol/L。血FSH水平为育龄妇女的1020倍。LH为育龄妇女的35倍。(二) 生殖系统的萎缩性改变 在绝经过渡期，由于卵巢仍能分泌一定量的雌激素，除了卵巢卵泡减少，体积缩小以外，其他生殖器无显著变化。绝经后，由于长期低水平雌激素的影响，出现明显的第二性征萎缩：外阴脂肪组织减少，弹性下降，阴毛脱落，变为灰白，外阴皮肤干燥，阴道口缩窄；阴道缩短、变窄，皱褶减少，弹性降低，由于阴道上皮细胞糖原减少，抑制乳酸产生，减弱了阴道的自净作用，易发生老年性阴道炎；子宫颈萎缩变平，宫颈腺体分泌减少，宫颈管狭窄，易发生粘连；子宫体缩小；卵巢重量从生育年龄的10g减至4g，体积比育
5、龄妇女缩小1/31/2。三、 围绝经期临床表现(一) 月经紊乱 由于绝经过渡期卵巢功能障碍，卵巢无排卵，分泌单一的雌激素而无孕激素作用，而且体内雌激素水平处在不稳定状态，使子宫内膜增生过长；或即使有排卵者黄体功能不全，因而导致围绝经期功血。临床表现为：月经稀发或周期缩短、经期延长、月经淋漓不尽、经量增多等。据统计：有70%妇女围绝经期可发生月经紊乱。(二) 围绝经综合征 围绝经期因雌激素水平波动或下降，导致以植物神经功能紊乱合并神经心理症状为主的症候群，称为围绝经期综合征。多在40岁以后、月经不规则时出现，以绝经前12年症状最重，少数发生在绝经后。症状持续1年以上者占85%。典型的表现为：突发
6、性的上半身发热，从胸前开始，涌向头部，面部发红，然后出汗。持续时间短者仅数秒钟，长者持续数分钟甚至达12小时，通常为12分钟，轻者每天数次，重者可达10次或更多。可伴有头痛、眩晕、情绪不稳、夜汗、失眠、疲劳、易激动或抑郁，也可伴有心悸、胸闷、血压波动等。该症的发生与社会、家庭及精神等因素有关。从事脑力劳动、文化程度高者更易患该病。（三）泌尿生殖道萎缩症状 由于雌激素缺乏导致外阴、阴道明显萎缩，阴阜上的阴毛减少，外阴部皮肤变薄，皮下脂肪减少。由于阴道上皮变菲薄，上皮内含糖原的细胞减少，故阴道液量减少，润滑作用缺乏，阴道内的PH处于6.08.0，易出现老年性阴道炎。临床表现为外阴搔痒、脓性白带、性
7、交疼痛、阴道血性分泌物等。盆底结缔组织松驰，可出现子宫及阴道脱垂。由于尿道及膀胱粘膜萎缩、盆底支持组织的松驰、尿道缩短和尿道括约肌松驰，可有尿频、尿急、尿失禁、尿道口肉阜或反复的膀胱炎等。（四）其他症状 包括自主神经系统不稳定症状，精神、心理症状及皮肤、粘膜退行性病变。四、绝经后退化性疾病(一)绝经后骨质疏松症 绝经后骨质疏松(postmenopausal osteoporosis, PMO)是骨质疏松症的一种常见类型。绝经后由于雌激素的显著下降，骨质吸收量大于骨形成量，造成骨丢失。主要是骨小梁的减少，骨小梁变细，严重时发生骨小梁断裂 。1雌激素与绝经后骨质疏松的关系 雌激素在骨重建的动态平衡
8、中起重要的调节作用。雌激素可直接促进成骨细胞的增殖、分化和基质蛋白的合成。在无成骨细胞参与时，雌激素可增加破骨细胞活性；而在有成骨细胞共同存在的条件下，雌激素则有明显抑制破骨细胞活性的作用。雌激素这种对破骨细胞的调控作用与多种细胞因子(如胰岛素样生长因子、转移生长因子、白介素等)的介导有关。雌激素能增加肠道钙吸收，降低肾排钙量，同时还能抑制PGE2的合成，从而促进骨形成和抑制骨吸收。近年研究发现：低雌激素状态下的骨吸收细胞因子(IL-1、IL-6)分泌增加，可能与骨局部吸收亢进有关。另外，由于雌激素缺乏，活性维生素D分泌减少，消化道钙吸收也降低，加上降钙素分泌减少，使骨吸收加速。有报道自然绝经
9、者早期松质骨每年丢失5%，手术绝经者每年丢失9%。自然绝经后20年间总骨量丢失达20%30%。因此，绝经后雌激素低下容易导致骨脆性增加，遇轻微的外伤就易发生骨折。骨折多发生在以松质骨为主的椎体骨、股骨颈和腕骨等部位。2绝经后骨质疏松的高危因素 有关资料显示绝经后骨质疏松的发生与下列因素有关：有绝经后骨质疏松的家族史；饮食中钙摄入不足；白种人或亚洲妇女；缺乏体力劳动及体育锻练者；大量吸烟和饮酒，可能是吸烟改变肝酶活性，干扰体内激素代谢；性功能低下者；长期应用抑制卵巢功能的药物者。3绝经后骨质疏松的临床表现 绝经后骨质疏松是在不知不觉中隐匿发生的，一般在绝经后510年才出现症状。临床表现主要为：骨
10、痛、骨体变形、身材缩短、驼背，但骨痛局部无红、肿、热感，可以在没有外伤史或只有轻微受力时即发生骨折。骨痛以腰背部痛为最常见，其次为髋骨、四肢骨及下肢腓肠肌痉挛痛。严重者活动受限，甚至不能起床活动。骨痛的原因主要是骨吸收增加，骨小梁破坏，骨膜下皮质破坏所致。人体骨骼是由致密骨和松质骨构成的，其中松质骨最容易发生骨质疏松。特别是脊椎骨的前部，当该部位的松质骨的骨小梁破坏后，骨质变脆，受压后椎体发生变形，数年后，整个脊柱可缩短1015cm。身材缩短常常在体检中发现，可伴有驼背，多因脊椎骨变形或压缩性骨折引起。骨折往往在日常活动没有较大的外力作用下发生，好发于四肢近端，如桡骨远端骨折、股骨颈骨折和髋骨
11、骨折等。？4绝经后骨质疏松的诊断 根据患者绝经年龄，卵巢切除术病史，腰痛、骨痛及雌激素缺乏症状，体格检查有骨痛部位的压痛及叩击痛，身材缩短及驼背等，结合骨密度测量、X射线检查、超声波检查以及骨代谢的生化指标检测作出诊断。可通过检测这些骨代谢生化指标了解体内骨代谢状态。当机体成骨细胞代偿性活性增加时，患者可出现血碱性磷酸酶和血骨钙素(DGP)升高。当破骨细胞活性增加时，患者可出现尿钙、尿羟脯氨酸(HOP)浓度升高和尿胶原吡啶交联增加。5绝经后骨质疏松的预防 骨质疏松的预防比治疗更重要，因为一旦发生骨质疏松症后，治疗只能减缓病情，减慢骨丢失，而不能恢复骨的正常结构。因此，只有预防骨质疏松的发生，才
12、能有效地降低骨折的发生率。预防主要从两个方面着手：(1)提高骨峰值；(2)减少骨丢失。骨质疏松的预防应从青少年抓起，指导青少年注意合理的营养，尤其要摄入足够的钙(钙元素10001500mg/d)。同时，应避免大量吸烟、饮酒及饮用浓咖啡饮料。加强体育锻练。负重运动对骨骼发育及骨量增加最为有利，其他运动在促进肌肉活动时，也可刺激骨形成，有利于建立高水平的骨峰值。进入围绝经期后，应注意减缓骨丢失，补充雌激素是减少骨丢失的根本措施。Lindsay对822例年龄在4060岁的绝经妇女进行了结合雌激素(CEE)单药或联合甲羟孕酮和安慰剂的对比研究，结果显示：CEE单药或联合甲羟孕酮(CEE剂量低于0.62
13、5mg/d)能有效增加绝经早期妇女的骨密度(bone mineral density, BMD)和骨矿含量(bone mineral concentration, BMC)。Tongerson DJ等对包括8800名妇女在内的22个观察性研究进行了荟萃分析，结果发现年龄小于60岁的妇女使用HT后非椎骨骨折的相对风险为0.67(0.46-0.98)，髋骨和腕关节骨折的相对风险为0.45(0.26-0.79)；大于60岁的妇女相对风险分别为0.88(0.71-1.08)和0.60(0.40-0.91)。这说明雌激素或雌、孕激素替代疗法可有效预防骨质疏松。6绝经后骨质疏松的治疗 (1) 雌激素缺乏是
14、绝经后骨质疏松的主要危险因素，激素替代治疗(HT)是最有效的治疗方法，其中以补充雌激素为主。它可延缓或阻止绝经后骨的快速丢失，同时又可缓解围绝经期症状。选择雌激素的原则是天然的、短效的、最低有效剂量 (见HT部份)。至于HT用于预防及治疗骨质疏松的时间仍有争议。因为绝经后10年内骨丢失速率最快，故推荐绝经一开始就启用HT，持续用药至少5年，否则难以达到降低髋骨骨折风险的目的。HT在绝经后任何时期开始应用均能预防骨丢失，一旦停用，骨丢失又加速。有学者提出，如无使用HT的禁忌证，可终生使用。另外，选择性雌激素受体调节剂(select estrogen receptor modulaters, SE
15、RMs)不同于雌激素类药物，它能抑制骨重吸收，而对乳腺组织和子宫内膜无刺激作用，为那些不适合使用甾体激素的妇女提供了另一种选择。如雷诺昔芬(raloxifene) 60120mg/d。近年一项有关雷诺昔芬对脊椎骨和非脊椎骨骨折影响的研究显示：服雷诺昔芬60mg/d或120mg /d 或安慰剂，3年后安慰剂组、服药60mg/d和120mg /d组，新脊椎骨骨折率分别为：10.1%、6.8%和5.4%，说明雷诺昔芬有增加股骨颈及脊椎骨的BMD的作用。(2)足够的钙剂是防治骨质疏松的基础。首先应在膳食中增加钙制品。1994年NIH (National Institutes of Health)推荐绝
16、经后妇女的适当钙摄入量为：用雌激素者1000mg/d；不用雌激素者1500mg/d。65岁以上妇女应2000mg/d。若每日钙的摄入量低于500mg时，应补充钙剂，同时也应补充维生素D，其中以1,25-(OH)2D3活性最强。(3)骨吸收抑制剂的应用 双磷酸盐类如阿仑磷酸钠(alendronate)(福善美)可直接抑制破骨细胞的形成，延缓骨质丢失，并能加快新骨生长，有效提高骨代谢，增强骨质。用法10mg/d，连续服用。降钙素类如硅鱼降钙素(密钙息)、鳗鱼降钙素(益钙宁)，能抑制破骨细胞数量及活性，从而抑制骨吸收，并缓解骨痛症状。常用剂量：密钙息50100U，肌肉注射或静脉滴注，每日一次，连续7天。益钙宁10U，肌肉注射，每周二次，连用4周。氟化物，可刺激成骨细胞合成骨基质，具有抑制骨吸收且促进骨形成的作用。如磷酸氟二钠，可吸收性较好，而且可与钙食品一起服用。临床研究表明：它可提高脊椎骨骨量，减少脊椎骨折率，又不损害四肢骨
