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1、细胞衰老机理的研究与进展 摘 要 衰老是生物界的普遍现象，多细胞生物机体由受精卵开始，通过分裂分化形成具有不同功能的细胞，这些细胞从产生时开始，经过一定的生长发育过程，就必然走向衰老，直至死亡。大量细胞的衰老死亡，再加上新细胞产生量的减少，最终导致个体衰老。尽管衰老是一种自然规律，但随着对衰老机理研究的不断深入，延缓衰老就成为可能。目前对衰老机理的解释多种多样，形成了各种学说，如免疫衰退学说、神经内分泌学说、自由基学说、蛋白质合成差错累积学说，以及近年来从分子与基因水平上提出的基因损伤的积累效应、基因调控学说、端粒假说和线粒体损伤学说等，本文就其中一些主要的学说作一阐述。 关键词 细胞衰老 自
2、由基 基因损伤 端粒 细胞凋亡 基因 免疫细胞的衰老 生物体内的细胞不断地衰老和死亡，同时又有新增殖的细胞来代替它们。例如，高等动物和人的肠道上皮细胞，每2448h就更新一次；人血红细胞的寿命为100120d。人体中每立方毫米血液中有数百万个红细胞，所以每分钟就有数百万至数千万个红细胞死亡，同时又有同样多的新红细胞生成。至于生物体表面每天死亡和脱落的细胞更是不可胜数。细胞之所以有一定的寿命，是因为它们不可避免地要衰老(aging)。这是细胞生命活动的必然规律。在细胞衰老的过程中，发生许多种生理和生化的变化，如许多种酶的活性降低、呼吸变慢等。最后，细胞在形态和结构上发生许多变化，如线粒体的数量随
3、年龄增大而减少，体积则随年龄增大而增大；细胞核体积不断增大，核膜不断向内折叠等等。衰老是生物界的普遍现象 ,对多细胞有机体来说 ,由受精卵开始 ,通过分裂分化出执行不同功能的细胞 ,这些细胞从产生时始 ,就处在衰老的过程中 ,直至死亡 。 多细胞有机体的体细胞大致可分为两类 ,(1)干细胞 :是已发生了分化但仍可产生同类型子细胞的细胞 ,在个体一生中 ,保持有丝分裂能力 ,能不断补充被消耗的细胞,如表皮生发层细胞、造血干细胞、消化道的隐窝上皮生发细胞等,这类细胞衰老缓慢。(2)功能细胞:是不能分裂的高度特化细胞 ,常执行一定细胞的功能后死亡 ,这些细胞一般不再分裂 ,但在受到某种刺激或再生时,
4、可恢复分裂能力,如上皮细胞、红细胞等,这类细胞在执行功能过程中可明显地表现出衰老的征象。影响细胞衰老的因素很多,涉及到细胞内基因及细胞外因素的影响,本文就目前细胞衰老的研究进展从分子水平上进行综述。细胞衰老是细胞结构和功能的改变积累至一定程度的后果。功能上,表现氧化磷酸化减少,呼吸速率减慢 ,酶活性及受体蛋白降低,导致细胞功能降低,细胞的增殖出现抑制,其生长停滞在细胞 G 1 期,不能进入S期,或停滞在有丝分裂后期。形态上,不规则的和不正常分叶的核、多形性空泡状线粒体、内质网减少,高尔基体变形 ,色素、钙、各种惰性物质沉积,常有细胞膜性结构改变 ,如膜脂过氧化。近年的研究发现 ,某些衰老的细胞
5、 ,有异常染色体、染色体端粒缩短及基因组的改变,细胞早衰现象也可见一些遗传性疾病,表明细胞衰老是基因变化的后果。 细胞衰老的机理不详。综观至目前的各种研究,主要与以下三方面因素有关: (1)基因损伤的积累效应。自由基不断作用导致基因积累的错误信息超出了机体的修复能力,引起细胞衰竭死亡。(2)生命钟基因控制着细胞程序衰老。生物体细胞内存在一系列基因,它们控制着细胞的生长、分化、老化和死亡。(3)染色体端粒的缩短。端粒的长度随细胞的不断分裂而缩短,当DNA 丢失到一定程度,细胞随之发生衰老和死亡。端粒酶能延长被缩短的端粒,延迟细胞的衰老,端粒酶的活性受到许多因素影响,其中包括与衰老有关的基因。(4
6、)免疫衰退学说。随着年龄的增加，机体免疫系统功能下降，而且免疫系统的可靠性也下降。（5）细胞凋亡学说。机体在生长、发育和受外界刺激时，清除多余、衰老和受损伤的细胞以保持机体内环境平衡的一种自我调节机制。细胞凋亡的发生是由于内外环境的变化或死亡信号的触发，在基因调控下所发生的一系列细胞主动死亡过程。1.基因损伤的积累效应一些学者认为,细胞衰老是由物种的遗传因素所决定的,由于基因中的遗传密码逐渐积累了一些错误信息或基因的丢失 ,造成蛋白质合成错误。 开始,染色体中存在着密码复制错误的修复系统,不断地纠正复制错误 ,但这种修复能力随着分裂次数的增多而降低 ,同时修复系统本身的编码也可发生错误,导致编
7、码出错误的修复酶,这方面最有代表性的是自由基导致细胞的衰老。衰老的自由基学说是Denham Harman在1956年提出的，认为衰老过程中的退行性变化是由于细胞正常代谢过程中产生的自由基的有害作用造成的。生物体的衰老过程是机体的组织细胞不断产生的自由基积累结果，自由基可以引起DNA损伤从而导致突变，诱发肿瘤形成。自由基是正常代谢的中间产物，其反应能力很强，可使细胞中的多种物质发生氧化，损害生物膜。还能够使蛋白质、核酸等大分子交联，影响其正常功能。支持该学说的证据主要来自一些体内和体外实验。包括种间比较、饮食限制、与年龄相关的氧化压力现象测定、给予动物抗氧化饮食和药物处理；体外实验主要包括对体外
8、二倍体成纤维细胞氧压力与代谢作用的观察、氧压力与倍增能力及抗氧化剂对细胞寿命的影响等。该学说的观点可以对一些实验现象加以解释如：自由基抑制剂及抗氧化剂可以延长细胞和动物的寿命。体内自由基防御能力随年龄的增长而减弱。脊椎动物寿命长的，体内的氧自由基产率低。但是，自由基学说尚未提出自由基氧化反应及其产物是引发衰老直接原因的实验依据，也没有说明什么因子导致老年人自由基清除能力下降，为什么转化细胞可以不衰老，生殖细胞何以能世代相传维持种系存在这些问题。而且，自由基是新陈代谢的次级产物，不大可能是衰老的原发性原因。1.1.自由基对生命大分子的损害由于自由基高度的活泼性与极强的氧化反应能力，能通过氧化作用
9、来攻击其所遇到的任何分子，使机体内大分子物质产生过氧化变性，交联或断裂，从而引起细胞结构和功能的破坏，导致机体组织损害和器官退行性变化。自由基作用于核酸类物质会引起一系列的化学变化，诸如氨基或羟基的脱除、碱基与核糖连接键的断裂、核糖的氧化和磷酸酯键的断裂等。在体内以水分为介质环境中通过电离辐射诱导自由基的研究表明，大剂量辐射可直接使DNA断裂，小剂量辐射可使DNA主链断裂。1.2.自由基对蛋白质的损害自由基可直接作用于蛋白质，也可通过脂类过氧化产物间接与蛋白质产生破坏作用。1.3.自由基对糖类的损害自由基通过氧化性降解使多糖断裂，如影响脑脊液中的多糖，从而影响大脑的正常功能。自由基使核糖、脱氧
10、核糖形成脱氢自由基，导致DNA主链断裂或碱基破坏，还可使细胞膜寡糖链中糖分子羟基氧化生成不饱和的羰基或聚合成双聚物，从而破坏细胞膜上的多糖结构，影响细胞免疫功能的发挥。1.4.自由基对脂质的损害脂质中的多不饱和脂肪酸由于含有多个双键而化学性质活泼，最易受自由基的破坏发生氧化反应。磷脂是构成生物膜的重要部分，因富含多不饱和的脂肪酸故极易受自由基所破坏。这将严重影响膜的各种生理功能，自由基对生物膜组织的破坏很严重，会引起细胞功能的极大紊乱。 2.基因程序衰老基因程序衰老理论认为有一个程序存在于每种生物体的基因里 ,生物体的生长 、 发育 、 老化和死亡都由这一程序控制 ,一个活细胞在其发育、成形过
11、程中, 还可能对细胞内外信号产生响应而导致发生程序性衰老。对真菌、昆虫，蠕虫等生物的研究表明，抗氧化酶类的缺乏可能是短寿命的分子基础，氧化还原酶活性随年龄增加而降低的现象亦较为常见，因此，编码超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶(CAI、)、过氧化物酶(POD)等抗氧化酶的基因可被看成是一种“长寿基因”，它们的表达产物能够清除体内的氧自由基和其他一些氧化剂，从而延缓衰老。3.端粒的缩短 端粒又称端区，是真核生物染色体3 一末端的特殊结构，由一连串重复的富含G(鸟嘌呤碱基)的DNA序列(TTAGGG)及相关蛋白组成，具有高度的保守性。端粒的主要功能是维持染色体结构的完整性和稳定性，保护染色体末端
12、免于被化学修饰或被核酶降解，防止染色体在复制过程中发生丢失、重排或两条染色体的端区融合。不同种类、不同组织细胞中端粒DNA的脱氧核苷酸的组成及其重复序列的数目各不相同。同一种细胞不同生长时期的端粒长度也不同，随着连续的细胞分裂，端粒逐步缩短，甚至完全丢失，细胞随之发生老化并丧失分裂能力而死亡。年龄不同，端粒长度也不同。随着年龄增长，端粒逐步变短，老年人端粒长度明显短于青年。 目前认为肿瘤的发生与端粒酶密切相关 。 正常情况下 ,胚胎细胞端粒酶的活性随着胚胎的发育而逐渐消失 (生殖细胞除外) 或活性很低 ,而肿瘤细胞则是在某些机制的作用下 ,启动端粒酶表达而使染色体端粒稳定地维持在一定长度 ,从
13、而使肿瘤细胞得以持续增殖 , 获得永生化 。近年的研究表明 : 人类肿瘤中 85 %左右的肿瘤细胞存在端粒酶活性的表达。 衰老的机制复杂 ,有关端粒 、 端粒酶与细胞衰老的联系仍有待进一步研究 。 目前也发现在某些永生化细胞中 ,即使细胞中端粒酶活性缺乏 ,染色体末端端粒长度还可以发生延长 ,而某些有端粒酶活性的正常体细胞随着有丝分裂的持续进行 ,端粒长度却会逐渐缩短。一些体细胞杂交实验揭示 ,在某些情况下 ,端粒酶活性与细胞衰老和细胞增殖之间的关系并不是很密切 。4.免疫衰退学说 近年来大量实验与临床资料表明机体的免疫系统与衰老密切相关并逐步形成免疫衰退学说。该学说认为，随着年龄的增加，机体
14、免疫系统功能下降，如T淋巴细胞功能下降，导致机体对疾病的抵抗力减弱。而且免疫系统的可靠性也下降。在正常情况下机体的免疫系统不会与自身的组织成分发生免疫反应，但机体在许多因素影响下，免疫系统把自身的某些组织当作抗原而发生免疫性反应。这种现象对正常机体的细胞、组织和器官产生许多有害的影响，使机体产生自身免疫性疾病，从而加速机体的衰老与死亡。老年人多患的神经性疾病、关节炎被认为是免疫系统自身攻击的结果。 总之，衰老是一个涉及内外因素的复杂分子事件，衰老过程中细胞形态和功能的变化受基因和环境多种因素的影响，至今其发生机理仍未彻底搞清，在衰老及与之并行的诸多现象中，究竟何者为因、何者为果，何者为主、何者
15、为次，还需进行进一步的研究。5.细胞凋亡学说 细胞凋亡是多细胞生物体为保持自身组织稳定、调控自身细胞的增殖和死亡之间的平衡、由基因控制的细胞主动性死亡过程。个体发育与细胞凋亡密切相关，机体的生长发育及衰老均离不开细胞凋亡的调节，多种因素参与了细胞凋亡的调节过程，自由基就是其中之一。细胞凋亡是多细胞生物体在个体发育、生长、衰老等生命过程中清除了那些受损伤而不能修复的细胞，由基因调控的正常生理过程，细胞凋亡也是机体内的一种保护措施，用以维护机体遗传信息的稳定性，抵抗异常细胞的增殖，调节机体正常发育，维持机体平衡，因此是生命过程中的一个重要组成部分。但是，细胞凋亡也参与机体的许多重要生理、病理过程，
16、例如，细胞凋亡可能是导致脑老化过程中神经细胞死亡的重要原因。目前人们对细胞凋亡与衰老的关系仍不十分清楚，但通常认为，细胞凋亡通过破坏重要的不可替代的细胞而对衰老发生影响，并提出细胞凋亡以两种形式对衰老起作用： 清除已经受损的和发生功能障碍的细胞(如肝细胞、成纤维细胞)，并代之以纤维组织，继续保持内环境稳定； 清除不能再生的细胞(如神经元、心肌细胞)，它们不能被替代，最终导致病理改变，如Alzheimer S病、Parkinson S病、肌营养不良性侧索硬化症、视网膜色素沉着、脊肌营养不良和各种形式的小脑变性等。通过以上机制，细胞凋亡的结果使体细胞特别是具有重要功能的细胞如脑细胞数量减少，造成它们所组成的重要器官组织如脑皮层等发生萎缩而引发老年性进行性病理过程。 生物是由细胞构成的，细胞是生物体的结构和功能单位，因此，研究细胞的衰老和凋亡对探索人类的衰老与死亡有
