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1、伤害感受器感受的疼痛组织伤害性刺激激活伤害感受器的机制 神经源性的炎症:血管舒张,炎性细胞,逆行的神经感受器释放P物质,其它的物质由神经末梢释放 内源性物质:直接激活神经感受器例如P物质,短肽,ACH,5-羟色胺,钾离子 前列腺素:使有害性刺激的阈值降低,在慢性疼痛的发生中有重要作用神经病性疼痛 外周组织受伤导致异常的躯体感受过程,发生病理生理改变产生一种持续性疼痛体验 机制: 外围疼痛发生源 交感神经维持 中枢发生器神经病性疼痛举例:轴索损伤1. 多发行轴突生长神经细胞瘤2. 轴突生长自发性的疼痛3. 神经敏感性增强触痛机制以及化学敏感性慢性疼痛4. 神经元间接触冲动在相邻的神经元间播散5.
2、 5.DRG中产生异位冲动,传递的物质减少背角神经元放大感受区域(痛觉过敏)神经病性疼痛:中枢的活动 外周神经受损后脊髓下丘脑皮质的活动增加 中枢神经元的敏感化 异常反馈(交感神经发出冲动刺激周围神经感受器)临床所见的疼痛 痛觉过敏 1.损伤部位:外周伤害感受器敏感化 2.周围区域:外周以及中枢机制:外周伤 害感受器激活中枢兴奋性神 经元 相同的疼痛事件可能是由不同的疼痛机制所导致牵涉痛 现象 刺激外周神经束肢体发生疼痛 肌肉或是内脏疼痛伴有皮肤痛觉过敏 汇聚投射理论 不同来源的伤害感受器传入神经汇聚到相同的投射神经元或中枢神经元骨关节损伤的疼痛机理:关节感受器 1.伤害感受器:多形态的皮肤感
3、受器;c纤维,无髓鞘的纤维(型) 2.自由的神经末端:关节韧带的内外均有神经感受器 3.滑膜:直径较小的含有神经肽的纤维 A类以及C类纤维使关节伤害感受器受神经元支配?同样是通过敏感性机制和化学递质的刺激产生的骨关节疼痛的机制的基础:关节的机械感受器 1.直径较大的,快速传到纤维 2.细胞感受器:滑膜下层有型外面有鞘包裹低阈值的运动感受器,关节韧带表面有型运动感受器 3.传入神经失去敏感性的机制(MIAs):当关节炎性改变时C类传入纤维对化学递质的刺激变得敏感骨关节疼痛的基础 睡眠的伤害感受器(MAIs) 对于疼痛或是化学刺激不敏感 产生自发性活动 非伤害刺激也可激活 感受区域的扩大 中枢靶点
4、尚不清楚 骨关节疼痛的基础:脊髓机制 关节伤害性刺激传入至皮层:关节炎性刺激传入更广泛的脊髓上区域 持续的伤害性刺激的传入,背索的神经元敏感性增加:反应增强感受区域扩大 急性关节炎,敏感性 1.对于运动反应较小的背角神经元表现出交大的反应性(感受区域扩大) 2.对于炎症部位远处刺激的反应 3.产生自发性活动骨关节疼痛的基础:躯体感受性皮质 慢性炎症 感受区域改变 背景活动增强 对非伤害性刺激的反应延长(背角疼痛传入纤维的抑制减少,下传的疼痛抑制的投射纤维减少)神经源性的炎症以轴索反应为例 对刺激发生反应后局部血管扩张并渗出 感觉神经失活 C类纤维释放神经肽所介导,使血管紧张性及通透性改变,产生
5、炎性细胞,免疫反应 P物质排除使反应部分减弱 在类风湿关节炎中,在交感神经末端Y神经肽减少并不能使炎性反应中止骨关节疼痛病理生理总结 化学伤害性感受器 疼痛激活伤害感受器 原发性痛觉过敏,伤害感受器敏感化 肿胀,血管对神经肽的反应 机械性伤害感受器 1. 机械性感受器激活 2.原发性的痛觉过敏,机械性伤害感受器的敏感化 3.机械性感受器,远处的肌肉紧张部位的感受器,导致背角的可塑性 继发性痛觉过敏/神经病模型 慢性炎症时中枢通路的改变:背角神经元反应的改变以及反应模式的改变 1.反应阈值的改变 2.投射靶点的改变 3.反应性的改变 牵涉痛:其它关节,皮肤,深部组织骨关节疼痛的临床评估 寻找:1
6、.躯体起源的:确定组织损伤2.疼痛产生的机制3.相关疾病 疼痛区域寻找痛觉过敏的关节 可能是疼痛的起源 其它体征:捻发音,肿胀提示伤害感受器激活但是在骨关节炎中:机械性感受器可能诱发机械性的伤害感受器和使原发传入纤维敏感化 可活动或是不可活动的关节都可以发生疼痛 确认骨性疼痛(原因:血管性的,炎性的,肿瘤性的,代谢性的) 不受姿势或是运动的影响 夜间加重 疼痛区域的局限化(比如脊柱)比如骨坏死,骨质疏松性骨折疼痛的产生n 由一定的刺激（伤害性刺激）作用于外周感受器（伤害性感受器），换能后转变成神经冲动（伤害性信息），循相应的感觉传入通路（伤害性传入通路）进人中枢神经系统，经脊髓、脑干、间脑中继
7、后直到大脑边缘系统和大脑皮质，通过各级中枢整合后产生疼痛感觉和疼痛反应。伤害感受器 游离的神经末梢 广泛分布于机体的皮肤、肌肉、关节和内脏等不同组织传入伤害信息 主要是A和C纤维 沿背根进入脊髓背角 再将伤害信息传向脊髓以上的结构脊髓上行通路躯干、四肢的痛觉通路： 新脊-丘束 旧脊-丘束或脊-网-丘束 脊-颈束 后索-内侧丘系 脊髓固有束 头面部的痛觉通路： 三叉神经 三叉丘系 内脏痛觉通路：交感神经 脊髓丘脑束副交感神经痛觉的整合中枢疼痛的中枢机制闸门控制学说-Melzack and Walln 20世纪60年代n 脊髓背角的第II 层,被认为是“闸门”所在当粗纤维（ A ）传导时，形成闸门
8、关闭效应，而细纤维（C）传达时，形成闸门开放效应。n 根据这一理论,可利用特定的(高频、低强度) 电刺激来兴奋粗的有髓纤维,通过抑制同一节段细纤维的传入而发挥镇痛作用,构成了“经皮电刺激镇痛”( TENS) 的基本原理。n 另外，SCS疗法、McGill疼痛问卷（MPQ）也是根据闸门控制理论推出的。 内源性痛觉调制系统阿片肽与阿片受体下行抑制系统可塑性改变或者中枢敏感化n 20世纪80年代n 痛觉过敏n 感觉异常n 引发“超前镇痛”理论神经重塑中枢敏感化n 20世纪90年代疼痛的分子生物学研究得到发展n 寻找痛靶分子n 进行靶向治疗SP/NK-1, BDNF/TrkB, EAAs/NMDA,
9、GABA, PKs, ATP/P2X3 , COX-2, Ca2+ , etc. SP/NK-1受体q Activate phospholipase CCa+n PIP2-IP3-ligand-gated ER Ca+ channelsn PIP2-Diaglyceride-PKC-voltage-sens Ca+q cAMP q cGMP q Slow depolarization excitatoryq Enhanced responsiveness of NMDA receptor BDNF/ TrkB受体n 神经营养因子家族中的一员，能够促进神经细胞生长、分化和再生；n 在脊髓背角中作
10、为神经递质和神经调质，参与对伤害性感受的调节。EAAs/NMDA受体n 促进Ca2+离子内流，激活PKC蛋白；n 诱导GABA受体磷酸化，使其兴奋抑制作用减弱；在脊髓神经元敏化中具有关键作用，参与神经重塑。ATP/P2X3受体n ATP是伤害性传入纤维末梢释放的神经递质；n P2X3只在背根神经节中在与伤害性感受有关的小直径细胞表达。 COX-2表达IL-1受体的神经细胞结合可以分泌COX-2，使得PGE2的水平增加，作用于突触前后，易化突触传递，提高神经兴奋性。胶质细胞n 神经调制、神经营养和神经免疫；n 与痛觉过敏的产生和疼痛持续状态有关。神经损伤后，可以激活胶质细胞，释放神经活性因子，包
11、括疼痛相关的活性物质，引起一系列的生化和病理反应，参与脊髓疼痛调制过程，从而导致痛觉改变或痛觉过敏。神经病理性疼痛机制 分子生物学研究显示神经病理性疼痛大鼠脊髓背跟神经节钠通道亚单位mRNA的改变 。 经伤害性受体的传入冲动增加触发和维持“中枢敏化”；C纤维持续放电产生烧灼疼痛；A和A 纤维间歇性自主爆发产生撕裂样感觉异常、感觉迟钝 另外也有人认为灶性神经炎症是产生神经病理性疼痛的重要原因。 包括原发和继发痛觉过敏、外周和中枢敏化和上扬现象（wind-up），在此过程中神经递质起关键性作用。 AMPA（ionotropic alpha-amino-3-hydroxy-5-methylisoxa
12、zole-4-proprionic acid,谷氨酰胺能亚单位）和神经激肽引起细胞去极化消除镁离子的阻滞作用，引起NMDA(N-methyl-D-aspartate (NMDA)-type glutamate receptors)受体上钙离子释放，从而起动NMDA受体引起神经细胞钙离子内流入细胞。 钙离子作为第二信使启动蛋白激酶C活化、原癌基因（c-fos，c-jun）表达和产生NO 因此NMDA受体的活化增加了伤害感受系统的兴奋性。 应用抗癫痫药物治疗神经病理性疼痛的原理是基于观察到的癫痫和神经病理性疼痛模型相似的病理生理过程。抗 癫 痫 药 物 最近十几年抗癫痫药物(AEDs) 用来治疗非
13、癫痫疾病，比如慢性疼痛、精神疾病等 分为钠通道阻滞性和非钠通道阻滞性抗癫痫药物 抗 癫 痫 药 物作用机制 作用机制各不相同：1.通过阻滞钠通道发挥作用。2.也有通过非钠通道机制发挥作用:作用于敏感的中枢神经原，比如对兴奋性氨基酸释放的抑制作用、对神经原钙通道的阻滞作用、增加中枢GABA递质 。抗 癫 痫 药 物-钠通道阻滞性抗癫痫药物卡马西平（carbamazepine） 是治疗三叉神经痛的一线药物和唯一被FDA批准的用于治疗神经病理性疼痛的抗癫痫药物。 研究显示卡马西平治疗多种神经病理性疼痛有效，开始100mg，2次/日；第二日后每隔一日增加100200mg，直到疼痛缓解，维持量剂量400-800mg/day ，分次服用；最高量不超过1200mg/day。 卡马西平主要副作用是镇静、共济失调、肝功能损害、药物的相互作
