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1、发布日期 20040220 栏目 化药药物评价非临床安全性和有效性评价 标题 眼用药物（改剂型改途径）临床前安全性评价的一些考虑 作者 文宇 部门 正文内容 眼用药物（改剂型改途径）临床前安全性评价的一些考虑 审评三部医学组文 宇 部分国内申请中对改剂型眼用药存在一些较为突出的现象，就是对临床前安全性研究缺乏较系统的认识，大多仅提供了眼部刺激性试验资料，未能结合所申报品种的具体情况进行综合分析。针对上述问题，参考国内外有关问题提出以下改剂型眼用药物临床前安全性评价的一些考虑，愿与大家共同探讨。 一、一般考虑 与一般药物的临床前评价安全性评价原则相同，改剂型眼用药物临床前评价的重点也在于安全性。
2、只是这种安全性的考虑即要体现在系统性上，又要结合眼科用药的特点和化合物本身情况进行综合分析。改剂型的眼用药物临床前安全性评价的一般考虑为： （一）全身毒性： 眼部用药的给药剂量甚微，据测定人结膜囊内的最大液体容量为2030ul，除去10ul的正常泪液，最多只能容纳20ul药液。眼部给药后药物进入体循环的量非常少，一般不产生具有临床意义的全身药理作用。通常下列情况下无需进行进一步的全身毒性研究： 1已证明药物眼部吸收缓慢，可明确排除该药物眼部给药的全身作用。 2药物可被吸收，但以前已进行了充分的全身毒性研究（包括急性毒性、长期毒性、生殖毒性、致突变、致癌试验等）。 （二）眼部耐受性： 1眼部刺激
3、性试验：眼用药物的临床前安全性首先需评价眼部刺激性，这项试验对于各种类型眼用药物的研发均必不可少。 11试验的意义：药物直接接触角膜后会引起刺激作用，表现为炎症反应。短期内接触刺激性较强的药物可产生灼痛、流泪、畏光等症状以及结膜充血、水肿等体征。长时间接触刺激性较弱的药物可引起慢性结膜炎或睑缘炎，表现为充血、分泌物增多。 兔眼与人眼结构相似，故可采用兔眼进行眼部刺激性试验以提供初步的眼部用药安全性信息，保证受试药物用于人眼时无明显的刺激性。 若该试验结果显示受试药物对兔眼具有一定的眼部刺激性，申请人需综合分析其原因（试验操作上的系统误差或兔眼与人眼的差异或药物本身所致）以及考虑是否需要修改处方
4、（如PH值、浓度、渗透压、粘滞度等） 12试验目的：观察动物眼睛接触受试物后所产生的刺激反应情况。 1. 3试验类型：分为单次给药的眼刺激试验和重复给药的眼刺激试验。 通常均需进行单次给药的眼刺激试验。 结合单次给药的眼部刺激试验结果考虑是否进行重复给药的眼刺激试验。通常临床用药超过1周的药物需考虑进行重复给药眼刺激试验。 14试验方法： 1.4.1单次给药：首选健康成年家兔，每一剂量组至少4只动物（4只眼），体重23g，单笼饲养。家兔的动物房温度为20（3），相对湿度3070。如为人工光线，则应有12小时日光，12小时黑暗。不限食水。受试物浓度一般用原液或原膏剂，不必稀释，每只眼滴入0.1m
5、l或涂0.1g以内。对于固体和颗粒状物质，应将其粉碎成微细的粉末，给药体积应是敲打压实的体积。受试物滴入或涂于动物一侧眼结膜囊内，另一侧作为空白对照。给药后轻合眼睑约1秒钟，以保证药液与局部有充分的接触。记录给药后1、24、48、72小时角膜、虹膜、结膜以及其它所观察到的损伤情况，以Draize眼部刺激试验评分表示。观察时应用荧光素钠检查角膜损害，用裂隙灯检查角膜透明度和虹膜纹理改变。 若在72小时内未见任何刺激症状，该试验即可结束。 若在72小时内出现刺激症状，应进行眼部清洗试验：试验设3组，每组3只动物，受试药物的给药方法同上。第1组不予清洗，第2组在眼部给受试药2秒钟后用20ml温水或生
6、理盐水清洗受试眼，第3组在给受试药4秒钟后用20ml温水或生理盐水清洗受试眼。观察滴眼后24、48、72小时，4天，7天的眼部反应情况，直至眼部恢复正常。（该试验的意义在于评价温水或生理盐水清洗可否改善药物所致的眼部刺激，亦即反映该受试药物的眼部刺激性是否可逆。） 1.4.2重复给药：连续给药1周以上后，继续观察714天。观察时尚应用荧光素钠检查角膜损害，用裂隙灯检查角膜透明度和虹膜纹理改变 1.5结果判定：按表1的评分方法，将每只动物的角膜、虹膜和结膜的刺激反应分值相加，即是全部受试动物眼刺激反应的总积分。将总积分除以动物数，即为该受试物对眼刺激性的最后分值。按表2的标准判定受试物的刺激程度
7、。 表1Draize眼部刺激试验评分表 眼刺激反应 分值 角膜混浊（以最致密部分为准） 无混浊 散在或弥漫性混浊，虹膜清晰可见 半透明区易分辨，虹膜模糊不清 出现灰白色半透明区，虹膜细节不清，瞳孔大小勉强可辨 角膜不透明，由于混浊，虹膜无法辨认 0 1 2 3 4 虹膜 正常 皱褶明显加深，充血，肿胀，角膜周围轻度充血，瞳孔对光仍有反应 肉眼可见坏死，出血，对光无反应（其中任何一种或全部的反应） 0 1 2 结膜 充血（指睑结膜和球结膜） 血管正常 血管充血呈鲜红色 血管充血呈深红色，血管不易分辨 弥漫性充血呈紫红色 0 1 2 3 水肿 无水肿 轻微水肿（包含瞬膜） 明显水肿，伴有部分眼睑外
8、翻 水肿至眼睑半闭合 水肿至眼睑超过半闭合 0 1 2 3 4 分泌物 无分泌物 少量分泌物 分泌物使眼睑和睫毛潮湿和粘着 分泌物使整个眼区潮湿和粘着 0 1 2 3 总积分 16 表2 眼刺激性评价标准 刺激程度积分 刺激程度积分 无刺激性 03 轻度刺激性 48 中度刺激性 912 重度刺激性 1316 2.眼部长期给药的眼毒性试验 受试药应与拟临床用药的制剂基本相同，即应使用制剂的溶剂或赋形剂稀释药物，给药途径尽量模拟临床给药途径以保证药物与眼部的接触。每次用药保留时间尽量模拟临床，通常每日给药共4周。除观察全身指标外，还应重点观察给药局部和可能累及的周围组织（包括角膜、虹膜、结膜、晶状
9、体、视网膜、脉络膜）的反应和病理改变。 3.试验的注意事项 从保护动物的角度，在已经观察到严重不良反应且继续进行试验预期不能提供本质的风险评价结果时，应终止试验，以期使刺激对受试动物所致的疼痛降至最小。 4.说明 4.1眼部重复给药试验与眼部长期给药的毒性试验的意义各有侧重，二者不能相互替代；但如可能，可同时观察给药局部的刺激性： ? 前者在于观察和评价受试药物对眼前段（包括角膜、虹膜、结膜）的刺激性，后者在于观察和评价受试药物对眼本身即眼前段（包括角膜、虹膜、结膜）和眼后段（晶状体、视网膜、脉络膜）的毒性。 ?前者主要通过荧光素钠和裂隙灯进行检查，后者主要进行组织病理学检查。 ?前者的试验时
10、间较短（714天），后者的试验时间稍长（4周）。 4.2 Draize眼部刺激试验可得到的信息： 4.2.1通过判断标准可得到的信息 ? 角膜混浊膜实质（胶原）自身变性 胶原浸润（依赖于上皮或间质的损害程度） 上皮细胞剥离（由细胞毒性产生） ? 虹膜角膜吸收程度与虹膜的损伤程度 对光反射性 ? 结膜充血提示炎症性血管扩张 水肿提示炎症性水肿 分泌物提示泪液分泌过多及炎症性浸润反应 4.2.2通过不同观察时间得到的信息 ? 速发性反应 ? 迟发性反应 ? 组织恢复性 4.2.3其它 ? 角膜溃疡、上皮损伤、缺失脱落 ? 角膜表面凹凸不平、干燥性 ? 清洗使损伤减轻或恶化 ? 受试物与泪液的相容性
11、 ? 由动物的行为判断有无疼痛 ? 由物理刺激监测损伤 （三）致敏性 眼部用药可导致过敏反应，多见于有免疫原性的药物，如抗生素、局麻药、消毒药等。这些具有免疫原性的药物眼部给药时需考察其是否会引起过敏反应。目前认为，可以用豚鼠皮肤过敏试验来反映药物眼部给药时有无致敏性。 （四）其它试验 如有必要，尚无进行眼部给药后对瞳孔大小的影响以及对角膜敏感性影响的试验。 （五）动物药代动力学 评价临床前安全性需结合动物药代动力学研究资料。眼用药物的动物药代动力学研究包括两方面的试验：眼部给药全身吸收试验和眼部给药局部PK试验。 1. 眼部给药全身吸收试验： 因眼部给药后药物可经泪道吸收，不经首过代谢，故对
12、于改剂型的眼用药，尤其是噻吗洛尔等可能产生严重的全身不良反应的药物应进行全身吸收试验。其目的在于明确在拟定的眼部给药方案时药物的全身吸收速率（Cmax）和程度（AUC），是否由于药物的全身吸收带来明显的甚至严重的系统性不良反应，如心血管系统、呼吸系统不良反应等。 2. 眼部给药局部PK试验： 21眼部PK试验的意义在于明确药物在眼部吸收、分布、代谢、消除的特点，了解眼部给药的毒性靶器官，为综合评价临床前安全性（也包括初步的有效性）提供依据。 人体可进行眼部给药的全身吸收试验（取血浆标本即可），而由于伦理的原因人的泪膜/泪液/角膜/房水通常均难以获得，故对于眼用药物而言，动物眼部PK试验是获得药
13、物眼部PK参数的重要方法。 22可分为单次给药和重复给药PK试验。 23该试验需解决的问题如下： ? 药物眼部给药后是否可通过角膜屏障到达房水中（可通过测定房水中药物浓度获得）以及通过角膜后在房水中维持在有效浓度以上的时间（对于抗生素类药物即为维持在致病菌MIC90以上的时间，为确定给药间隔提供依据）； ?药物在眼内组织中的分布（可通过测定组织匀浆中的药物含量获得）； ? 药物在眼内是否有蓄积性，尤其是对眼后段（可通过重复给药时测定房水中的药物浓度和测定组织匀浆中的药物含量获得）。 24试验中的注意事项： ? 对于作用于眼表的药物，可测定泪膜/泪液中的药物浓度；对作用于角膜的药物可测定角膜中的
14、药物含量；对作用于角膜之后眼部组织的药物可测定房水中的药物浓度。 ? 取泪膜/泪液/角膜/房水标本时，每只动物只能用于一个时间点。因为只有这样才能较为准确地反映药物在眼部的浓度，同时具有可操作性。 二、常见申报类型的评价要点 （一）改变给药途径的改剂型品种，如抗病毒类药物新开发为滴眼液。 对这类品种对其已经上市的使用途径的（如口服、静脉给药或皮肤外用）的安全性认识是有一定基础的，但改为眼部给药后，研究工作除就眼部用药的眼部刺激性研究外，还应对眼部长期毒性和动物眼部PK进行相应的研究。 （二）采用了新辅料的改剂型品种 对于处方中含有国内外尚未使用过的新辅料的改剂型品种眼部用药时，为明确新辅料是否具有全身毒性，应进行新辅料的急性毒性、长期毒性、致突变、致癌、生殖毒性试验。 为明确新辅料是否具有眼部刺激性和长期用药的眼部毒性，需进行新辅料的眼部刺激性试验和眼部长期给药的眼毒性试验。为明确新辅料的PK，需进行动物眼部给药全身吸收试验和眼部PK试验。 此外，还需进行含有新辅料制剂的眼部刺激性试验、眼部长期给药的眼毒性试验和动物PK试验，以了解新辅料是否与主药发生相互作用。 如果所申报的品种属于变更辅料的品种，要根据变化的性质进行相应的研究。
