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1、肾素_血管紧张素系统与阿尔茨海默病16 Kathleen AG, Gary LJ. Mixed-lineage kinase control of JNK andp38 MAPK pathways. Nature, 2002, 3(9): 663-672. 17 Andrade MA, Perez-Iratxeta C, Ponting CP. Protein Re-peats: Structures, Functions, and Evolution. J Struct Biol,2001, 134 ( 2 ): 117-131. 18 Marin I. The Parkinson dise
2、ase geneLRRK2: evolutionaryand structural insights. Mol Biol Evol, 2006, 23 ( 12 ):2423-2433.19 Li C, BealMF. Leucine-rich repeat kinase 2: a new playerwith a familiar theme for Parkinson s disease pathogenesis.Proc Natl Acad Sci U S A, 2005, 102 ( 46 ): 16535-16536. 20 Chen S, Spiegelberg BD, Lin F
3、, et al. Interaction of Gbcwith RACK1 and otherWD40 repeat proteins. JMol CellularCardiol, 2004, 37 ( 5 ): 399-406. 21 Giasson BI, Covy JP, Bonini NM, et al. Biochemical andpathological characterization ofLRRK2. Ann Neurol, 2006,59 ( 2 ): 315-322. 22 Smith WW, Pei Z, Jiang H, et al. Leucine-rich rep
4、eat ki-nase 2 (LRRK2 ) interacts with parkin, and mutant LRRK2induces neuronal degeneration. Proc Natl Acad Sci U S A,2005, 102 ( 51 ): 18676-18681. 23 Bredesen DE, Rao RV, Mehlen P. Cell death in the nervoussystem. Nature, 2006, 443 ( 9 ): 792-802. 24 Iaccarino C, Crosio C, Vitale C, et al. Apoptot
5、ic mecha-nisms in mutant LRRK2-mediated cell death. Hum MolGen-et, 2007, Epub ahead of print. 25 Zhu X, Siedlak SL, Smith MA, et al. LRRK2 protein is acomponent of Lewy bodies. Ann Neurol, 2006, 60 ( 5 ):617-618.收稿日期: 2007-01-22;修回日期: 2007-06-06作者简介:王艳(1981-),女,在读硕士,学士,主要从事肾素-血管紧张素系统与阿尔茨海默病关系的研究。通讯作
6、者:侯德仁(1966-),男,副主任医师,硕士生导师,博士,主要从事阿尔茨海默病及脑血管病的基础和临床研究。肾素-血管紧张素系统与阿尔茨海默病王艳综述侯德仁审校中南大学湘雅三医院神经内科,湖南省长沙市410013摘要:肾素-血管紧张素系统(RAS)是一循环内分泌系统,脑内存在RAS活性,目前关于RAS在脑内定位、以及与阿尔茨海默病(AD)相关的遗传学和分子生物学研究已取得了一定进展。文章综述了RAS与AD的关系,并从血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素II受体1阻滞剂(ARB)类降压药物在AD中的临床应用等方面总结了RAS在AD中的研究进展。关键词:阿尔茨海默病;痴呆;肾素;血管紧张
7、素;肾素-血管紧张素系统阿尔茨海默病(Alzhemi er disease, AD),又称老年性痴呆,是与衰老相关的神经系统变性疾病,是痴呆的主要类型。其年龄标化患病率随年龄增长而升高,年龄每增加5岁,患病率增加1倍。目前关于其病因、发病机制及治疗方法的研究较多,但没有一种方法可以有效遏制AD进展。肾素-血管紧张素系统( renin-angiotensin system, RAS)是一种循环内分泌系统,在盐、血容量减少或交感激活情况下,肾脏肾小球旁器释放肾素,肾素使肝脏合成的无活性的血管紧张素原裂解为非血管活性蛋白血管紧张素( angiotensin, Ang), Ang在血管紧张素转化酶(
8、angiotensin converting enzyme, ACE)作用下,转变为Ang,循环中的Ang通过与其受体-Ang受体(Angr)结合而发挥效应1, ACE也可作用于舒缓激肽的羧基末端,脱去苯丙氨酸精氨酸,从而发挥生理作用。动物实验发现,脑内存在局部的RAS2,现将RAS在AD中的研究进展作一综述。1RAS在脑内的定位、分布及功能Ang及其前体血管紧张素原主要是在星型胶质细胞( astrocyte, AS)内合成, AS合成和释放的Ang被神经元摄取2。ACE广泛分布于血管腔内皮细胞表面3。对肾素的研究尚少,其在脑内确切的分布尚不清楚,但发现脑部多个区域都有表达。已发现4种Angr
9、亚型,即一型受体(ATR1)、二型受体(ATR2)、三型受体(ATR3)和四型受体471国际神经病学神经外科学杂志2007年第34卷第5期 (ATR4)。脑中存在大量的ATR1、ATR2和ATR42。ATR1属于通过与G蛋白结合发挥作用;而ATR2虽然为G蛋白受体,但并非与G蛋白结合,而是可能通过蛋白酪氨酸磷酸酶(PTPase)介导它的信号传递4;ATR4相当于胰岛素调节氨基肽酶,在记忆机制中起着重要作用2。目前ATR3基因尚未被克隆,关于其分布、作用及机制研究甚少。2RAS在AD中的遗传学研究人体ACE基因定位于染色体17q23上5,目前有关ACE多态性的知识表明,有功能的多态最可能位于第1
10、8内含子与3-非编码区之间,也不能排除另一个有功能的多态可能存在于5-非编码区1。迄今为止,关于插入/缺失( insertion /deletion,I/D)多态性的研究较多。Kehoe等6第一次报道ACE ID多态性和AD相关, D等位基因为保护因素。Narain等7研究发现ACE II基因多态性和ID基因多态性都与AD发病风险增加有关。Elkins等8通过对1990年1月至2003年5月期间Medline数据库收录的相关文献检索后,对检索结果进行Meta分析,发现ACE I/D基因多态性的I等位基因与晚发性AD风险增加有关。3实验研究及临床研究3. 1对ACE的研究AD病人与健康对照组相比
11、,脑脊液和脑组织中ACE活性存在显著性差异8。皮质ACE活性增加与皮质周围血管的ACE和Ang对引起神经变性过程的微血管的潜在病理改变的免疫反应的显著增加有关, ACE可以降解-淀粉样蛋白(-amy-loid, A),从而使其集聚性及潜在的细胞毒性降低9。较高水平的ACE可能在AD的病理生理改变中起保护作用;这可能与其可以清除A,从而使其积聚性及细胞毒性降低有关1。3. 2对Ang的研究脑内线粒体损伤及氧化应激学说是AD发病机制中的一个重要因素10。Larkin等11对心脏研究发现,通过24 h(急性)和14 d(慢性)分别向小白鼠经静脉注入Ang后,急性组和慢性组都引起了线粒体代谢基因,尤其
12、是电子传递链和三羧酸循环表达的减低。急性组使与氧化应激及氨基酸代谢有关的基因表达的增加,而慢性组使细胞支架和细胞外基质基因表达、对Ang反应的第二信使级联、淀粉样变性基因表达增加。超氧根离子(O2-)、超氧化物歧化酶( SOD )及活性氧(ROX)是氧化应激中的重要物质。中枢神经元中存在依赖于Rac1的NADPH氧化酶,它是O2-生成的来源。脑部Ang可以诱导Ang的生成,从而在AD中发挥重要作用,同时,它也可以使穹窿下器的SOD过度表达12。巨噬细胞Ang活化在1520 min内增加ROS的生成13。对颅外血管和经培养的血管细胞的研究表明, Ang可以增加过氧化物的生成,因此,是氧化应激、炎
13、症、内皮功能不良、血管肥大及血管改型的主要原因; Didon等14研究结果支持脑部Ang的局部作用可以产生与小动脉血压增加无关的、对脑部微血管的氧化应激和内皮功能损害。长时程相增强( long term potentiation, LTP)是学习和记忆储存的功能单位15。Oliver等对非痴呆动物实验研究发现,AngII可以抑制LTP的诱导16。3. 3血压与AD的关联血压可能是AD进展的原因,高血压可以使AD型痴呆的风险增加2. 3倍17。Korf等发现未经治疗的高血压病与中年认知功能减退、AD及血管性痴呆有关,且与海马萎缩显著相关; Skoog等发现在79至85岁发展为痴呆的病人中在之前有
14、15年的明显的较高血压; Forette等发现治疗单纯的收缩性高血压可以使AD的发病风险降低一半18。由于从AD发病开始到症状出现之间的冗长的潜伏期,血压作为AD的一个持续的危险因素仍然困扰着医学家19。Hebert等通过人口普查发现,收缩压或舒张压的升高与6年后认知功能减退无相关性20。此结果的出现可能与观察时间不够长、人口选择的偏倚等有关。3. 4RAS相关的抗高血压药物与AD的关联有研究认为抗高血压治疗使AD的发病风险降低21。Ohrui等临床研究发现能够穿透血脑屏障的血管紧张素转化酶抑制剂( angiotensin converting en-zyme inhibitor, ACEI)
15、类药物培哚普利及依那普利可以使伴有高血压病的轻到中度AD患者减慢病情进展,且推测可能有两个方面原因:可能是直接作用于脑部RAS所致;可能是脑部渗透性ACEI使脑部P物质增加, P物质的增加可以调节脑啡肽酶(脑部降解A的主要物质)的活性,从而对AD起作用22。一项大规模的临床研究及一项临床双盲研究已经证明,血管紧张素II受体1阻滞剂( angiotensinII receptor blocker, ARB )与其他降压药相比,除了472 Journal of International Neurology and Neurosurgery2007, 34 (5 )有降压作用外,还有对中风后认知功能障碍的治疗作用;而Iwai等23,24则报道,缺乏ATR2的鼠出现一个较大的缺血区
