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1、PARP抑制剂不良反应管理的中国专家共识（2021版）解读卵巢癌是一种常见的妇科恶性肿瘤，我国每年新发病例约5.5万例, 每年死亡人数达3.7万例。经传统手术和含钳化疗治疗后，仅40% 的患者生存期超过5年。多项研究证实聚腺昔二磷酸核糖聚合酶（PARP ）抑制剂维持治疗可以显著延长新诊断或钳敏感复发性卵巢癌 患者的生存期，已经成为卵巢癌治疗的新模式。随着PARP抑制剂的 广泛应用，药物相关的不良反应也备受关注。PARP抑制剂的不良反应 包括血液毒性、消化道毒性、神经毒性等，每种药物还有其特定的毒 性反应。管理PARP抑制剂导致的不良反应有助于提高患者药物治疗 依从性，进而改善患者的临床结局。P
2、ARP抑制剂作用机制正常情况下，人体细胞产生的大量DNA单链断裂可通过PARP介导的 碱基切除修复（BER ）途径修复。DNA双链断裂的主要修复途径为非 同源末端连接（NHEJ ）修复和同源重组修复（HRR ）,前者速度快， 但是会发生修复错误，导致基因组不稳定性。后者精确度高，修复后 的DNA具有高保真性。PARP抑制剂正是利用合成致死机制杀 伤肿瘤细胞，一方面通过抑制PARP酶催化活性和PARP捕获 使DNA 单链断裂无法修复并大量堆积，进而产生大量的DNA双链损伤。同时, 当细胞存在同源重组修复缺陷（HRD ）时，DNA双链断裂无法修复或 者依赖容易错配的NHEJ途径修复，二者作用叠加，
3、增加细胞死亡。性的选用不同性质和作用强度的镇痛药物，个体化调整镇痛药物剂量和给药频率。I心血管毒性PARP抑制剂对心血管系统的影响包括血压升高和心悸。心血管毒性的 发生机制可能由于PARP抑制剂与5-羟色胺、去甲肾上腺素和多巴胺 转运蛋白结合，导致这3种物质在突触间隙的再摄取受到干扰而浓度 上升，仅有少于1%的患者因高血压退出治疗。PARP抑制剂的心血管 系统的不良反应大多较轻微，通常发生在治疗的早期，通过对症处理 或剂量调整后，绝大部分患者都可继续PARP抑制剂治疗。需要注意 的是，CCB类药物通常经过细胞色素酶P450进行代谢，又是最常用 的抗高血压药物之一，与目前PARP抑制剂中的奥拉帕
4、利、氟哩帕利、 帕米帕利等可能存在药物相互作用，具有潜在的毒性增加风险，需注 意评估。心悸往往由心动过速所致，可以短阵发作，也可以持续存在， 持续存在者主要针对病因采用最佳治疗。症状明显者可考虑单用伊伐 布雷定或联合B受体阻滞剂治疗；未伴有射血分数降低型心力衰竭(HFrEF )的患者亦可考虑使用非二氢毗H定钙通道阻滞剂治疗。其他少见毒性由于PARP抑制剂可以干扰DNA修复途径，这可能诱发严重的 AML/MDS。临床研究显示，PARP抑制剂导致的AML/MDS发生率 约为1% ,所有发生MDS和AML的患者都曾接受过含钳化疗药物和(或)其他DNA损伤药物治疗【5】。美国FDA建议患者在使用PAR
5、P 抑制剂前后每月进行全血细胞计数检测。如果发现原因不明或持续的 全血细胞减少，应转诊至血液科，排除营养缺乏或病毒感染等其他原 因，如确诊AML/MDS应立即停药，进行AML/MDS治疗。PARP抑制剂治疗的患者中，有10%20%可能发生呼吸道毒性，表 现为呼吸困难、咳嗽或鼻咽炎。其中，呼吸困难总体发生率为18.2 19.3% , 34级发生率为0.4%1.1%。上呼吸道感染总体发生率为 10.1%20.9% ,3 4级发生率为0 0.8%。鼻咽炎总体发生率7.9% 11.2% ,无3级以上不良反应发生。咳嗽总体发生率11.9%15.3% , 无3级以上不良反应发生。临床需对呼吸道毒性进行全面
6、的症状评估， 并治疗其他潜在合并症。呼吸困难的患者可以适当减少剧烈的体力活 动，并有一定的休息时间。如果发现新发或进一步加重的肺部症状， 应暂停治疗并进行诊断性检查，以排除肺炎等，必要时进行肺功能检 查和支气管镜检查等，并酌情启动糖皮质激素和抗生素治疗。如检查 中未发现异常且症状缓解,可考虑重新开始PARP抑制剂治疗。背痛 和关节痛偶有发生，总体发生率35% , 3级发生率0.5%。其中， 背痛总体发生率7.9% ,无3级以上不良反应发生，关节痛总体发生 率为11.3%17.6% , 34级为0.3%0.4%。如果疼痛难忍，可根据 镇痛药物的镇痛等级，选择药物治疗。此外，氟哩帕利可能导致色素
7、沉着。出现皮肤相关症状后，对症处理即可，注意防晒并做好皮肤保 湿，如果无明显改善或影响睡眠，可口服抗组胺药物。如有必要，可 转诊至皮肤科。营养 医学营养治疗是肿瘤综合治疗措施之一，临床营养师是MDT成员之一， 通过给患者及其家属规范的营养教育和干预指导，对改善患者预后， 提高生活质量具有重要的作用。建议肿瘤患者能量摄入与正常人标准 相同，适当提高蛋白质摄入，脂肪摄入量不超过总能量30%，按照中 国居民膳食营养素参考摄入量摄入维生素和矿物质。随着人们饮食 的多样性和广泛性，食物对药物的药代动力学和药效动力学的影响不 容忽视，特别要注意CYP3A酶强抑制或诱导作用的食物。主要经 CYP3A酶代谢的
8、PARP抑制剂（奥拉帕利和氟哩帕利）应避免食用 CYP3A酶中、强抑制作用的食物，如西柚、西柚汁、酸橙、酸橙汁。PARP抑制剂不良反应管理PARP抑制剂不良反应可能与药物在靶效应和脱靶效应相关 特点如下：(1 )不同PARP抑制剂的不良反应特征相似，但不同药物具体的不 良反应发生率、严重程度等存在各自特征。(2 )在绝大多数药物相关的不良反应处理上，不同药物可以遭循相 同的处理原则，但某药物独有的不良反应应该采取独特的处置措施。(3)不良反应具有明显的剂量相关性，大部分不良反应可以通过暂 停治疗、减量、对症治疗等方法得到控制。(4 )大部分不良反应出现在开始服药的前3个月，之后毒性症状逐 渐缓
9、解。(5)血液学不良反应、胃肠道不良反应以及疲劳最常见。大部分3 4级不良反应为血液学不良反应，是导致减量、中断和停止用药的最 主要原因，0 12%的患者因不良反应而终止用药，大部分患者可长期 用药维持治疗。PARP抑制剂血液学不良反应PARP抑制剂血液学不良反应包括贫血、血小板减少、中性粒细胞减少 等。此类不良反应在治疗前3个月更常见，随着时间的推移会逐渐恢 复，有时需要中断或减少PARP抑制剂剂量。PARP抑制剂治疗的第1 个月应每周监测全血细胞计数，治疗第1年每月监测，之后定期监测。 如发生因3或4级血液学不良反应导致的暂停治疗，在恢复用药后， 考虑每周监测全血细胞计数，直到恢复至正常水
10、平。贫血血液学不良反应是PARP抑制剂最主要的不良反应之一，其中贫血最 常见。如果得不到有效治疗，会导致多脏器缺血缺氧性改变和免疫力 降低，加剧疾病进展影响预后，严重影响患者生存质量。PARP抑制剂 的贫血总体发生率为21% 70.8% , 23级发生率为5.9%35.6%。 多数贫血患者可表现为头昏耳鸣、体倦乏力、心悸气短、食欲不振及 面色萎黄或苍白等症状和体征。贫血的通用处理流程S PARP抑制杆发生贫11的通riw分性理故略it*looKiAfeirxi-idib) 正常tn Em盆测.域续PARP抑制1R治疗2ttSO|/LHb IOO*/LtX.雄ft PARP抑制利治疗”3L哲停沽
11、衣厦多2Sd；2. K到X至恢It肖90WV3. MKttPAHJl9M9| 治疗4. talttT低荆IL终止JW药5. 皿28d后来恢复全可族曼的水箕止用外注1发生Hbv9（树L.J5冒停输药并我至Hb恢复全90初.恢复用务时卜凋一个MSt水平.详的处理策略虬利也皆次发生3爆凭由.需15停嬉药并时。姓球.待血灯置自恢复至0（几后.修笑川药时下询一个的蚣珂策略 财10图1 PARP抑制剂发生贫血的通用处理流程血小板减少血小板由成熟的巨核细胞（MKS ）形成，PARP1在巨核细胞谱系中表 达，对造血干细胞具有调节作用。PARP抑制剂通过抑制PARP 1 ,减 少血小板形成。PARP抑制剂导致血
12、小板减少的总体发生率为16%61.3% , 34级血小板减少的发生率为1%33.8%。6 PARP抑制剂发生女小板减少的通用处理流骅rt度处理策略175.OxlO-/1.H小饭 lEta 卜限2tt50.0xlO,/Lll小tti 75.0x|0VL25.0x|0/I, 血小板 5O.OxlOVL也#|.染统PARP抑制剂治疗七布W由M险与琏输注金小惨 同上1章停治疗嫉多28 d的水平：，iMttMPARP抑制IH泊疗4. taC4tTtt低利崎.幌止用药5. 如23 M；未恢夏乍可接受的水平.费止用转6. 号金就址机凝代物他故*小板为初7. 号电使用促小板土成因孑8. 有出度心写峪注金小板4
13、 小帔 v 25.0x10711哲停治疗最28d2.监测直至僚鱼利可接受的木平3，MMmtPARI抑财料治疗4.如巳处nt yt册5切28d后朱恢M至可受的水平.籍止用何6号由中豪抗窿何物和抗电小板荷物7.号出使用促金小板生成因子8.11小析3 级发生率为 3.7%26.8%。衰7 PARP抑制制发生中性粒细飕找少的通用处理流程产整程度分 aitff处理龄略|l.5x|07UlftrSliE#ffi FWKW.mttPARPimr?2tX1.0x|(r/L 中性 RfHl.5x10,4.Rt3蛾0.5*10. 中 ft Ufa u LOX 1071.L暂停治疗嫉多28d2.监测M至恢知fUlS
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