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1、一、概述血管活性肠肽瘤（vasoactive intestinal peptide-secreting tumors, VIPoma）是一种相当罕见的胰腺内分泌肿瘤，95%起源于胰腺，约占胰腺内分泌肿瘤的5，其中，60-80%属于恶性病变。1958年Verner和Morrison首先报道2例，1967年Marks等综合文献将本病的几个特征性症状顽固性水泻（watery diarrhea）、低血钾（hypokalemia）、胃酸过少或无胃酸（achlordria）联系起来称为WDHA综合征。由于绝大部分为胃酸减少，无胃酸者少见，故不少学者主张改称为WDHH（H, hypochlorhydria）
2、综合征。由于腹泻显著，也称为“胰性霍乱”或“水泻综合征”。国外报道VIPoma年发病率仅约0.2/100万，发病年龄2岁83岁，中年居多，男女发病之比为1:13。约5的VIPoma是1型多发性内分泌腺瘤病（multiple endocrine neoplasia type1, MEN-1）的一部分。目前认为VIPoma存在两种主要病理类型：胰腺内分泌肿瘤，细胞来源并不十分肯定，一般认为源于APUD细胞系统的胰岛D1细胞。6070为恶性，其中诊断时50已有肝转移；3040是腺瘤或增生病变；神经节细胞瘤、神经母细胞瘤或两者混合性瘤，多见于儿童，主要来源于交感神经组织，约占10。少数肿瘤起源于肾上腺
3、、结肠、气管或肝脏。二、诊断思路（一）临床特点本病的主要临床特点是顽固性水泻（watery diarrhea）、低血钾（hypokalemia）、胃酸过少或无胃酸（achlordria）。起病隐匿，早期症状间歇性发生，随着肿瘤生长，症状越来越明显，并呈持续性。肿瘤本身还可引起局部症状或体征如腹部疼痛，腹膜后肿物可有腰背部疼痛。VIP瘤主要临床表现在于其分泌的过多的VIP所致。1、顽固性腹泻 有如下特征：量大。每日可达数升，一般3L10L；顽固性，即使空腹状态下仍出现腹泻，可持续数月，有时可自行缓解；为分泌性腹泻，等渗水样便是其特征性症状；不含脓血和黏液，有气味，可呈茶色；抗生素治疗无改善；一般
4、同时伴有严重脱水、低血钾、酸中毒表现。2、低钾血症 分泌性腹泻导致电解质丢失，其中以钾和氯最为显著。患者可出现严重的低钾血症。K+一般低于3mmol/L，严重时更甚，可出现低钾的各种表现，如疲乏、淡漠、嗜睡、恶心、呕吐、腹部痉挛性疼痛、肌无力、腹胀、肠麻痹等；还可有心律失常，心电图呈低钾相关变化；严重的低钾肾病出现尿素氮及肌酐均上升。3、低胃酸或胃酸缺乏 VIP通过生长抑素抑制胃酸分泌引起胃酸缺乏。7080的患者有此改变，多为基础胃酸分泌量减低。4、其他 由于碳酸氢根丢失过多，导致血pH下降，出现代谢性酸中毒。由于VIP能激活肝细胞及脂肪细胞腺苷酸环化酶, 促使糖原分解及脂肪动员, 而使血糖升
5、高，可出现糖耐量异常甚至糖尿病。部分病人有高钙血症。部分病人由于低镁出现手足抽搐。面部潮红、皮肤荨麻疹有可能与VIP瘤分泌5-羟色胺等其他肽类激素有关。因为脱水和电解质紊乱，可出现严重肾功能异常。部分患者出现面色阵红，或皮疹，背痛等。（二）定性检查1、血浆VIP测定 血浆VIP升高对于诊断具有重要意义。正常人空腹血浆VIP的浓度低于190pg/ml。而VIP瘤患者血浆VIP高于200pg/ml。一般采用放免法测定，测定时须注意以下两点：因瘤体激素波动性分泌，需多次测定；VIP容易被蛋白酶水解，故留取标本时应加入抑肽酶，立即离心后测定或将标本存放于-70冰箱待测。2、前列腺素E2（PGE2） 在
6、有些WDHA综合征的患者中，除VIP增高外，PGE2也增高。而更有些患者VIP不增高，但PGE2增高，肿瘤切除后PGE2正常。故对疑诊VIPoma者，也建议检测PGE2。正常值在300pg/ml。但应注意，甲状腺髓样癌和类癌水泻的患者中，也可以有PGE2增高，注意综合其他表现鉴别诊断。3、其他肽类激素的测定 胰多肽、降钙素的水平升高对于本病的诊断也有参考意义。胰多肽升高一般提示肿瘤位于胰腺组织内；降钙素增多与内分泌肿瘤的多激素分泌有关。4、粪便检查 一般为等渗水样便，无脓血；粪便中含有大量K+、 Na+、 HCO3等电解质；粪便呈碱性或中性。5、水电解质水平 VIP瘤患者一般都有低钾高氯代谢性
7、酸中毒。6、胃液分析 多显示胃酸低下或缺乏，但也有部分患者胃酸正常。7、泼尼松试验 每日口服泼尼松30mg40mg，腹泻有所缓解，可有助于诊断。8、细胞病理学检查 此为确诊VIP瘤的金标准。肿瘤细胞可呈三角形或多角形，胞浆较丰富，深红色；核椭圆形，核分型丝少，细胞多呈团状或片状分布，少数呈腺腔状；胰腺导管可因肿瘤压迫而扩张。免疫组化染色结果有VIP阳性，有时可有降钙素、神经降压素等其他肽类激素阳性。（三）定位检查VIP瘤体积一般较大（大多超过3cm），90%的患者经超声、CT和MR检查可发现肿瘤的存在。肿瘤在超声上呈低等回声。CT平扫时大多表现为等密度或稍低密度，增强后可出现强化，有时肿瘤位于
8、胰尾部，平扫时可类似增大变异的胰尾，因此，动态增强非常重要。每种方法单独应用时确诊率不超过50。文献报道胰腺VIP瘤80位于胰体尾，故胰体尾部肿瘤CT、B超诊断相对较易，而其他部位则相对困难。胰腺VIP瘤的影像学诊断应联用B超、CT和MRI、DSA等检查以提高诊断率。MRI适应于对造影剂过敏或有肾功能不全的患者。99锝核素显像、123碘-血管活性肠肽核素显像、生长抑素受体显像以及单光子发射CT（SPECT）扫描也有助于诊断，是否具有优越性有待评价。选择性动脉造影及动脉内激发试验、经皮肝穿门静脉取样激素测定（transhepatic venous sampling，TVS）通过经皮肝穿刺送入导管
9、到门静脉系统，然后分段采血检测激素水平，一般邻近肿瘤的静脉血内相应激素水平要明显高于其他部位，以此推断肿瘤的部位。该方法对内分泌肿瘤的定位具有很高的敏感性，但其为有创检查，技术要求也较高，限制了其推广应用。（四）诊断思维VIP瘤的临床特点为水样腹泻、低钾血症、低胃酸或无胃酸症，以上三种表现称为VIP瘤三联症。大便量200ng/L。定位诊断可依赖影像学检查，其中目前B超和CT仍是首选，也可选用选择性动脉造影等。内镜超声对本病的早期诊断优于CT和B超。VIP瘤单凭影像学表现不能与其他胰腺内分泌肿瘤鉴别，最后确诊需依赖病理和免疫组化检查。鉴别诊断主要与其他引起分泌性腹泻的疾病，如胃泌素瘤、类癌、甲状
10、腺髓样癌、嗜铬细胞瘤、胰高血糖素瘤、生长激素释放抑制激素瘤等鉴别。同时注意与其他引起低钾血症的疾病鉴别，如消化道梗阻、厌食、呕吐、低钾性周期性麻痹、甲状腺性周期性麻痹、胰岛素过量、肾脏疾病或慢性腹泻等。三、治疗措施VIP瘤一般首选手术治疗，其它可考虑化疗、药物治疗等。此外，还包括一些对症处理。（一）对症治疗1、控制水性腹泻 控制水性腹泻是改善VIPoma患者症状的代谢症状关键措施。药物可以分为2大类：抑制分泌的药物。最常用的是生长抑素类似物，如奥曲肽，可有效抑制肿瘤的病理性分泌，控制腹泻及各种代谢紊乱有效率达到7080，大便次数及量明显减少,半数患者腹泻可完全终止。是所有胰内分泌肿瘤中效果最明
11、显的。由于长期使用易产生耐药性，且对抑制肿瘤生长的疗效尚无定论，同时此类药物费用昂贵、不良反应多，故主要适用于术前控制症状或肿瘤未能切除的病人以改善症状。胃复安、碳酸锂、消炎痛、吩噻嗪等亦有一定效果。如果最大剂量生长抑素类似物不能控制病情，可以联合应用阿尔法干扰素。增加吸收。大剂量糖皮质激素通过增加肠道吸收减少腹泻，对一半以上的患者有效，但副作用也较大，应慎用。血管紧张素也被报道有一定疗效。2、补充等渗液体、钾盐，纠正酸碱平衡紊乱 输液时注意患者心肺功能、肾功及尿量等。根据血钾水平补充钾盐，轻者口服补钾；严重者静脉补钾，应注意体内血钾浓度，每小时补钾不宜超过1g氯化钾，严重病例不超过2g/h，
12、逐步补充，以一周左右时间完全纠正为宜，快速补钾应在心电监护下慎重进行。（二）对因治疗1、手术 是本病的首选，也是最有效的治疗方法。切除原发肿瘤或部分转移灶可以达到长期症状缓解。一旦确诊即应手术，力求根治，如有转移不能根治，也应争取姑息性切除。术中须仔细探查整个后腹膜脏器及腔隙,如胰腺、肾上腺及交感神经节等，寻找异位肿瘤和多发肿瘤。术中可采用B超与仔细触诊相结合，以保证手术的彻底性。VIPoma伴肝转移者，如转移病灶局限可行肝叶切除。VIPoma病人围手术期的处理亦格外重要，术前准备可使用生长抑素控制症状，同时必须对术前术后水电解质紊乱（尤其是低血钾）、营养失调、代谢性酸中毒、糖尿病、高血钙、低
13、血镁、感染等进行监测与纠正,并做好心、肺、肾功能的保护。对腹泻严重的患者在术前可给予糖皮质激素改善症状，但要注意对糖代谢的影响。2、其他治疗对于肝内多处转移灶不能手术切除，肝动脉栓塞有一定疗效。对于多次肝内复发的胰腺VIPoma患者，可考虑采用肝移植治疗。对手术不能完全切除或不适宜手术者可考虑应用化疗，一般选用链霉素、氟尿嘧啶、阿霉素等。应用时应注意化疗药对肝肾功能的影响以及其他系统的毒副作用。国外有报道，采用射频消融术可使VIPoma肝转移瘤患者获得成功，并认为这是治疗肿瘤转移患者的安全、有效、并可重复实施的良好手段。还有人提出，使用VIP单克隆抗体治疗有效。四、预后评价VIPoma患者的预后取决于发病年龄、组织来源、以及确诊时是否已有转移，另外，由于严重脱水可造成血栓栓塞性并发症可加剧病情。50%的患者可以通过手术彻底治愈，无转移者五年生存率达到95%。一般认为，尽管胰腺VIPoma 经常为恶性且合并转移，但生存率较高，有人统计89例治疗有效的胰腺VIPoma的5年存活率为68.5，其中43例有转移者存活率仅59.6，而46例无转移者存活率94.4。儿童VIPoma来源于神经母细胞瘤者，存活率大大降低。除了肿瘤转移外，患者最常见的死亡或致残原因是严重脱水、酸碱失衡以及电解质紊乱。患者可以发生肾功能不全，最终导致死亡。
