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3、种新发现的炎症细胞因子。慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一种以气流受限为特征的疾病状态，气流受限通常呈进行性发展，不完全可逆，多与肺部对有害气体和异常炎症反应有关。这种气道炎症性疾病，系中性粒细胞与气管壁相互作用结果，炎症过程受细胞因子的调节，而IL-8在慢性气道炎症过程中起着重要的作用。现就IL-8的生物学特性及作用、IL-8受体、IL-8与COPD的关系作一综述。 1 IL-8的生物学特性 1987年，Yoshimura及其同事首次从脂多糖(LPS)及植物血凝素(PHA) 刺激的人血单核细胞培养上清液中提取并纯化出一种新的具有中性粒细胞趋化活性的蛋白质，此后发现单核细胞衍生的中性粒细胞趋化因
4、子(MDNCF)、单核细胞衍生的中性粒细胞活化肽(MONAP)、中性粒细胞活化因子(NAF)，淋巴细胞衍生的中性粒细胞活化肽(LYNAP)及粒细胞趋化肽等细胞因子的分子特性完全一致，属于趋化因子(CXC)亚族(亚族)的成员。1988年在伦敦召开的一次国际学术会议上将该因子重新命名为MONAPIL-8。IL-8的分子量为8.3kD，耐热、耐碱、耐胰蛋白酶和糜蛋白酶，单核细胞产生的成熟IL-8分子主要含72个氨基酸；内皮细胞产生的成熟IL-8分子主要含77个氨基酸，占70%。人IL-8基因定位于4号染色体的q12q21部位，基因组有4个外显子和3个内含子，5端上游有典型的“CAT”和“TATA”盒
5、及激活因子(AP-1)结合序列和糖皮质反应成分(GRE)等结构。 2 IL-8的生物学作用 IL-8主要是参与炎症过程中中性粒细胞的募集和活化。尤其趋化和激活中性粒细胞到达炎症部位，造成多种炎症介质的释放，诱发炎症反应和组织损伤1。能产生IL-8的细胞包括单核细胞、巨噬细胞、内皮细胞、多形核白细胞(PMN)、成纤维细胞、型上皮细胞、支气管上皮细胞等，在肺部可能以巨噬细胞为主2。 3 IL-8受体、受体表达和IL-8信号传递 3.1 IL-8受体 在中性粒细胞、嗜碱性粒细胞、T淋巴细胞、单核细胞表面均有IL-8受体。IL-8受体有两型：IL-8R A型(或IL-8R )和IL-8R B型(或IL
6、-8R )。IL-8R A受体主要分布于中性粒细胞、单核细胞、T淋巴细胞和黑素瘤细胞，为特异性结合IL-8，高亲和力。IL-8R B除与IL-8结合外，还可结合CXC趋化因子(GRO-、GRO-、GRO-)和NAP-2，与IL-8、GRO-、GRO-、GRO-结合具有高亲和力3。IL-8分子渐被溶酶体降解，消化型颗粒从细胞排出。细胞膜下调的IL-8受体会很快再表达。IL-8受体的这种快速翻转作用对中性粒细胞的趋化反应可能是重要的。IL-8受体属于G蛋白偶联受体，IL-8与相应受体结合，可使细胞内Ca浓度短暂升高，IL-8所致的这种变化可被G蛋白阻滞剂百日咳杆菌毒素(IAP)及钙离子阻滞剂异搏定
7、、心痛定等阻断或抑制4。同时，蛋白激酶C(PKC)和细胞膜磷酸肌醇脂代谢也与IL-8的信号传导有关，表明IL-8受体介导的信号传递既涉及细胞膜钙通道开放，又涉及受体偶联G蛋白亚单位的转导、PKC的激活和磷脂酰肌醇的代谢。 3.2 受体表达 实验发现，以200ng/ml IL-8与中性粒细胞在37共同孵育，5min内细胞表面对IL-8的结合能力下降75%，l0min内下降90%，表明IL-8能迅速下调其自身受体的表达5。配体受体结合后迅速内移进入细胞，IL-8由蛋白酶降解并以三氯己酸可溶解的低分子量碎片释出，由于氯化铵等亲溶酶体剂能抑制IL-8的降解，推测降解部位可能是在酸性溶酶体内；细胞表面受
8、体的减少与配体受体复合物内移有良好的相关关系，提示受体的下调伴随内移而产生。IL-8受体在除去未结合配体后l0min即可再现于细胞表面，且这种再现不受蛋白合成抑制剂亚胺环己酮的影响，表明受体的再现不涉及蛋白质的重新合成，因而，内移的受体有部分可能贮存于一个受体库内被循环使用，氯化铵等弱碱性物质由于改变细胞内酸性环境能抑制受体的再循环。由此可见，IL-8能动态地调节自身受体在中性粒细胞的表达，IL-8受体的迅速再循环对中性粒细胞的趋化反应是必不可少的。 3.3 IL-8的信号传递 现已发现，IL-8所诱导的中性粒细胞胞浆游离Ca。 浓度升高、形态改变、呼吸暴发和颗粒释放等生物学作用均可被百日咳杆
9、菌毒素(PTX)阻断，提示IL-8受体与对PTX敏感的G蛋白相偶联。Kupper等6发现，IL-8能显著增加纯化人中性粒细胞质膜对三磷酸尿苷(GTP)的水解和对GTP35S的结合，为IL-8受体偶联并激活G蛋白提供了直接证据，表明G蛋白活化是IL-8诱导中性粒细胞功能的重要中间步骤。此外，IL-8所引起的呼吸暴发还可被PKC抑制剂17羟渥曼青霉素和星状孢子素抑制，IL-8也能使合成PIP的PIP激酶活性增加，提示PKC的活化和磷脂酰肌醇代谢也参与了IL-8受体所介导的信号传递。IL-8所诱导的淋巴细胞移行可被钙通道拮抗剂维拉帕米、尼福地平和硫氮卓酮特异地抑制，表明这一诱导反应是一个依赖钙通道激
10、活的过程；IL-8诱导的淋巴细胞移行也可被PTX，霍乱毒素(CTX)及PKC抑制剂神经鞘氨醇、Ro31-7549和Ro31-8220抑制，而且Ro31-7549和Ro31-8220的抑制作用可被甘油二酯所逆转。由此可见IL-8受体所介导的信号传递既涉及细胞膜钙通道的开放，又涉及与受体偶联的、对PTX和CTX敏感的G蛋白亚单位的转导、PKC的激活和磷脂酰肌醇代谢的参与。 4 抑制IL-8的产生和作用 4.1 抑制IL-8的产生 IL-4、IFN-、糖皮质激素及免疫抑制药环孢素A均能在转录水平抑制IL-8的产生；发现一种新的白三烯合成抑制剂(ETH615)具有强大的抑制各种细胞表达IL-8mRNA
11、 的作用，这对于在抑制IL-8产生的同时，阻断IL-8诱导的LTB4合成及LTB4与IL-8的协同致炎作用有重要意义7。 4.2 对抗IL-8的作用或拮抗其受体 地塞米松可取消IL-8诱导的中性粒细胞游走；也可通过发现IL-8受体的竞争性或非竞争性阻断剂，阻断IL-8与受体的结合从而抑制其生物学作用8。 4.3 改变靶细胞内环境 如氯化铵能改变中性粒细胞内的酸性环境，阻断IL-8受体的再循环，抑制IL-8的炎症活性9。 4.4 抑制信号传递 现已知钙通道拮抗剂、PTX、CTX及多种PKC抑制剂均可抑制IL-8受体介导的信号传递，从而抑制IL-8的作用。 4.5 抑制白细胞粘附 阻断IL-8诱导
12、的白细胞与血管内皮细胞的粘附反应，进而抑制白细胞的跨膜移行和局部浸润，减轻炎症反应10。 5 IL-8与COPD 5.1 IL-8参与COPD的发病过程 IL-8具有中性粒细胞趋化物的所有特征，在COPD中主要通过趋化，激活中性粒细胞和嗜酸性粒细胞促进炎症反应，它可诱导中性粒细胞形态改变、趋化、细胞内游离Ca浓度一过性升高，颗粒内含物释放，粘附蛋白上调，生物活性脂质形成和呼吸暴发。呼吸暴发是再灌注组织重新获得氧供应的短时间内，激活的中性粒细胞耗氧量显著增加，产生大量氧自由基，又称为氧暴发，这是再灌注时自由基生成的重要途径之一。体外实验表明IL-8与中性粒细胞表面特异性受体结合，导致细胞变形，产
13、生脱颗粒反应，呼吸暴发反应，释放溶酶体，形成超氧化物，从而促进炎症反应11。Hill等12发现中性粒细胞释放弹性酶，此酶可诱导上皮细胞IL-8基因表达，从而促进上皮细胞分泌IL-8增加，同时弹性酶导致弹性酶-抗弹性酶系统失衡，促进肺气肿的发生。另外吸烟和感染促使支气管上皮细胞等表达和释放IL-8增加，IL-8使中性粒细胞趋化、聚集，激活的中性粒细胞一方面释放炎症介质损伤支气管，一方面促进IL-8产生，进一步加重气道炎症，同时中性粒细胞弹性酶能减少分泌性白细胞蛋白酶抑制剂(SLPI)产生，促进细菌释放内毒素，最终导致COPD的产生。IL-8是此恶性循环中的重要一环。IL-8还可促进嗜酸性粒细胞在
14、气道黏膜聚集，动物实验发现，将重组IL-8经气管内注入，可发现豚鼠的肺泡灌洗液(BALF)中嗜酸性粒细胞增加，且其数量与IL-8浓度成正比。人体试验表明，COPD患者BALF中IL-8水平与嗜酸性粒细胞阳离子蛋白(ECP)明显相关，同样COPD患者的痰液中IL-8水平也与ECP相关，推测其有激活嗜酸性粒细胞释放ECP的作用。另一方面，临床研究表明，COPD患者BALF中IL-8水平明显高于正常人，痰液中IL-8浓度明显高于正常人及哮喘患者，且痰液中IL-8水平与第1秒用力肺活量(FEV1.0)，第1秒用力肺活量用力肺活量(FEV1.0FVC)均呈负相关13，证明IL-8明显参与COPD的发病过
15、程。Patel等14提出，痰中的IL-8的浓度与寄生在呼吸道的细菌数、及COPD恶化的频率呈相关性。因此，IL-8作为中性粒细胞的趋化因子参与了COPD病程的进展，在患者临床表现趋于平稳时，气道的炎症仍然继续发展，这可能是COPD病情迁延不愈的重要原因。 5.2 IL-8是COPD气道炎症加重的指标 IL-8系一种多源的细胞因子，可在TNF-及IL-1的诱导下合成与释放15，由单核巨噬细胞产生，其他如成纤维细胞、上皮细胞、内皮细胞、肝细胞等亦可在适宜的条件下产生。IL-8升高其趋化作用使气道管腔内中性粒细胞聚集及管壁T淋巴细胞浸润，并使其活性增加，从而在COPD气道炎症的发生发展过程中及气道阻塞中发挥重要作用。同时，中性粒细胞弹性蛋白酶的释放又能诱导气道上皮细胞IL-8基因的表达,引起其进一步分泌，形成恶性循环，导致气道慢性炎症和持续损伤16。COPD患者气道黏膜中有大量的中性粒细胞浸润，气道中IL-8水平明显高于正常对照，且与中性粒细胞含量密切相关，提示IL-8参与COPD的炎症反应，IL-8可诱导气道黏膜中中性粒细胞及嗜酸性粒细胞浸润而加重炎症反应。由于
