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1、第二章 药物效应动力学 确定药物的给药剂量和间隔时间的依据是能否使该葑在它的作用部位达到安全有效的浓度。药物在作用部位的浓度每时每刻都因药物的吸收分布、代谢和排泄的影响而不断变化(图2一”。药物代谢动力学研究药物的吸收、分布、代谢，排泄过程，并运用数学原理和方法阐释药物在机体内的动态规律。 药物分子要到达它在体内的作用靶点(如受体)而产生生物学效位，必须经由用药部位(如胃肠道)吸收人血再分布到它的作用部位(如心脏、脑)：进1入体内的药物还要经过代谢和排泄而从体内消除。在这些过程中药物分子都要通过各种单层(如小肠上皮细胞)或多层(如皮肤)细胞膜。尽管各种细胞结构不尽相同但其细胞膜是药物在体内转运
2、的基本屏障药物通过的方式和影响因素相似。一、药物通过细胞膜的方式 药物分于通过细胞膜的方式有滤过(水溶性扩散)简单扩散(脂樯性扩散)和载体转运(包括主动转运和易化扩散)(图2-2)。(一)滤过ffiltrationl药物分子借助于流体静压或渗透压随体液通过细胞膜的水性通道(aqk”自胞膜的一侧到达另一侧称为滤过，为被动转运(ppo)方式。体内大多数细胞如结膜、肠道、泌尿道等上皮细胞膜的水性通道很小，直径仅约4-8A（1A=10Ih)，只允许分子量小于10Ct-150Da的药物通过，如锂离子(Li)甲醇、尿素等，而且只能是水溶性物质，可以是极性的，也可以是非极性的相反，大多数毛细血管上皮细胞间的
3、孔隙较大直径可达40A以上(60-120)分子量大到20000-30000Da者也能通过故绝大多数药物均可经毛细血管上皮细胞间的孔隙滤过。但是脑内除了垂体、松果悻、正中隆起、极后区、脉络丛外，大部分毛细血管壁无孔隙，药物不能以滤过方式通过这些毛细血管而进入脑组织内。 虽然大多数无机离子小足以通过细胞膜的水性通道但它们通过细胞膜的过程是由踌膜电位差(如cl)或主动转运机制(如Na、K)而控制的。(二)简单扩散(simple dlgJOnI绝太多数药物接此种方式通过生物膜。非极性药物分子以其所具有的脂溶性溶解于细胞膜的脂质层，顺浓度差通过细胞膜称简单扩散，也是一种被动转运方式，故又称被动扩散(pa
4、rmion)。其通对速度与膜两侧药物浓度差和药物脂溶性成正比。药物脂溶性以辛醇/水或橄榄油/水分E系数定量。但是，因为药物必须先溶于体液才能抵达细胞膜。水溶性太低同样不利于通过细胞膜，故药物在具备脂溶性的同时仍需具有一定的水溶性才能迅速通过细胞膜。 绝大多敢药物均为弱酸性或弱碱性电解质，在体液内均不同程度地解离。分子状态(非解离型)药物疏水而亲脂易通过细胞膜；离子状态药物极性高不易通过细胞膜的脂质层，这种现象称为离子障(ion mlpping)。 体液pH值对弱酸或弱碱性药物解离的影响见图23 大多数碱性药规为含氧化合物由一个氮原子和1 2、3或4十碳原于形成的键分别称为伯胺、仲胺、叔胺、季铵
5、ml乙胺嘧啶只有一个氮键崖着碳原子为伯胺。季铵总是带电荷碱性强不能通过脂质膜。弱电解质的解离程度在口H变化较大的体内对药物转运的影响更为重要。胃液pH变化范围为1 570，尿液为55嵋0。如此大的pH变化范围对那些脂溶性适中的药物可能产生显著的临床意义，如苯巴比妥的清除在碱性尿内比在酸性尿内恢7倍。抗高血压药美卡拉明(vlaine)为弱碱性，在酸性尿内的清豫速度几乎是碱性尿的80倍。 兰】载体转运(carneprnoOhate0”anspoctl 许多细胞膜上具有特殊的跨膜蛋白(mbn肿p)，控制体内的一些重要的内源性生理物质(如糖、氨基酸、神经递质、金属离子)和药物进出细胞。跨膜蛋白在细胞膜
6、的一侧与药物或生理性物质结合后发生构型改变，在细胞膜的另一侧将结台的内源性物质或药物释出。这种转运方式称为载体转运。 载体转运的特点是对转运物质有选择性(sPc(16唧)；因药物必须与数量有限的载体结合才能通过细胞膜故具有饱和性(hon)；结构相似的药物或内源性物质可竞争同一载体而具有竞争性(co呻ennon)并可发生竞争性抑制(conlpenovmiablt )。 载体转运主要发生在肾小管、胆道、血脑屏障和胃肠道的药物转运。P糖蛋白(Pglycoprot1n)是一重要的主动转运载体广泛存在于肾小管刷毛边层膜(bn堪nbo一mb咖目)、胆小管、胃肠道和脑微血管在许多药物的吸收、分布和消除中发挥
7、重要作用。 载体转运主要有主动转运和易化扩散两种方式。 1主动转运(一p叫)主动转运需要耗能，能量可直接来源于ATP的水解或是间接来源于其他离子如Na+的电化学梯度。主动转运可逆电化学差转运药物。这种转运对体内代谢物质和神经递质的转运以及通过干扰这些物质而产生药理作用的药物有重要意义。 有的药物通过神经元细胞、脉络丛、肾小管细胞和肝细胞时是以主动转运方式进行的。 2易化扩散(hcd-ut甜di曲n彻)这种载体转运方式与主动转运不同的是不需要能量因此，不能逆电化学差转运所“实际上是一种被动转运。易化扩散可加快药物的转运速率。维生素B。经胃肠道吸收、葡萄糖进入红细胞内、甲氨蝶呤(mem砷啪re)进
8、白细胞等均u易化扩散方式转运；二、影响药物通透细胞膜的因素 药物通过细胞膜的速度与可利用的膜面积大小有关。膜表面大的器官，如肺、小肠，药物通过其细胞膜脂层的速度远比膜表面小的器官(如胃)快。 药物以简单扩散方式通过细胞膜时，除了药物的解离度和体液的pH影响外，药物分子跨膜转运的速度还符台F-吐氏定律： L式表明药物通过细胞膜的速率与膜两侧的药物浓度差(c，G)、膜面积、药物分子的通透系数(药物分子的脂溶度)和细胞膜的厚度等因素有关 此外血流量的改变也可影响细胞膜两侧药物浓度差，药物被血流带走的速度决定了膜一侧的药物浓度，血流量丰富、流速快时不含药物的血液能迅速取代含有较高药物浓度的血液从而得以
9、维持很大的浓度差使药物跨膜速率增高。扩血管药物吸收快缩血管药物吸收慢，便是因为它们改变了用药部位的血液流量。 第二节药物的体内过程一、吸收 药物自用药部位进人血液循环的过程称为吸收(absorption)。药物只有经吸收后才能发挥全身作用。有些用药只要求产生局部作用，则不必吸收，如皮肤、黏膜的局部用药。某些只需在肠腔内发挥作用的用药如抗酸药和轻泻药，虽然是口服结药也无需吸收。但即使是这些情况药物仍可能被吸收而产生吸收作用。不同给药途径有不同的药物吸收过程和特点。 (一)口服 口服是最常用的给药途径，因为给药方便，且大多数药物能充分吸收。胃肠道的广泛吸收面、内容物的拌和作用以及小肠内适中的酸碱性
10、(pH 5 O吨0)对药物解离影响小等因煮均有利于药物的吸收。 大多数药物在胃肠道内是以简单扩散方式被吸收的。很多因素可影响胃肠道对药物的吸收，如服药时饮水量、是否空腹、胃肠蠕动度、胃肠道的pH值、药物颗粒大小、与胃肠道内窖物的理化性相互作用(如钙与四环隶类抗生素形成不可溶的复合物引起吸收障碍)等。此外，胃肠道分泌的酸和酶以及肠道内菌群的生化作用均可能在药物束被吸收时即使之破坏，如一些青霉素类抗生翥因被胃酸迅速灭活而口服无效多肚娄激紊如胰岛素在肠内被水解而必须采用非胃肠道途径给药。 首过消除(E眦p躅elirmnation)从胃肠道吸收入门静脉系统的药物在到达全身血循环前必先通过肝脏如果肝脏对
11、其代谢能力很强，或由胆汁排泄的量大，则使进人全身血循环内的有效药物量明显减少，这种作用称为首过消除。有的药物在被吸收进入肠壁细胞内而被代谢一部分也属首过消除。首过消除也称首过代谢(fit p勰metabolism)或首过效应【nt口nect)。酋过消除高时生物利用度则低(见本章第六节)，机体可利用的有效药物量少。要达到治疗浓度必须加大用药剂量。但因剂量加大，代谢产物也会明显增多可能出现代谢产物的毒性反应。因此，在应用首过消除高的药物而决定采用大剂量口服时，应先了解其代谢产物的毒性作用和消除过程。舌下给药可在很大程度上避免首过消除直肠给药也可在一定程度上避免。直肠中、下段的毛细血管血液流人下痔静
12、脉和中痔静脉然后进人下腔静脉，其间不经过肝脏。若以栓剂塞人上段直肠则吸收后经上痔静脉进入门静脉系统而且上痔静脉和中痔静脉问有广泛的侧支循环，因此，直肠给药的剂量仅约50可以绕过肝脏。 胃肠道外途径给药时在到达作用部位或靶器官前，可在肺内排泄或代谢一部分药物这也是一种首过消除，肺也因而成为首过消除器官。 (二1吸入 除了气态麻醉药和其他一些治疗性气体经吸入给药外，容易气化的药物，也可采用吸人途径给药如沙丁胺醇(趾matam01)。有的药物难溶于一般溶剂水溶液义不稳定如色甘酸钠(lm so凼um)，可制成直径约5m的极微细粉末以特制的吸入荆气雾吸人。由于肺泡表面积很大，肺血流量丰富，因此，只要具有
13、一定溶解度的气态药物即能经肺迅速吸收。气道本身是抗哮喘药的靶器官，以气雾剂解除支气管痉挛是一种局部用药。f三1局部用药局部用药的目的是在皮肤、眼、鼻、咽喉和阴道等部位产生局部作用。有时也在直肠给药以产生局部抗炎作用，但大部分直肠给药是为了产生吸收作用。为了使某些药物血浆浓度维持较长时间也可采用经皮肤途径给药，如硝酸甘油软膏但这是一种全身给药方式。(四)舌下给药舌下给药可避免口服后被肝脏迅速代谢。如硝酸甘油(P-oglyc【n)，在口服被胃肠道吸收后通过肝脏时被代谢失活达90，只有少数药物能到达全身循环。若舌下给药，由血流丰富的颊黏膜吸收可直接进入全身循环故应用比口服小得多的剂量即可有效。(五)
14、注射给药静脉注射避开了吸收屏障而直接人血，故作用发挥快。但因以很高的浓度、极快的速度到达靶器官故也最危险。药物水溶液肌内注射时，因既以简单扩散方式通过毛细血管上皮细胞膜的脂质层，又以滤过方式经其很大的上皮细胞间隙进人血内，故吸收快。将药物溶于油内注射可减慢药物吸收而起存储作用，有的一次注射后数星期内仍能维持较高的血药浓度。皮下注射吸收较慢，有刺激性的药物可引起剧痛，透明质酸酶可促进药物通过组织进行扩散如果注射液不含透明质酸酶(h刈nidle)，皮下注射量不可过大。动脉内和鞘内注射均为特殊给药途径用以在特定的靶器官产生较高的药物浓度。二、分布药物一旦被吸收进入血循环内便可能分布到机体的各个部位和
15、组织。药物吸收后从血循环到达机体各个部位和组织的过程称为分布(击shibn)。药物在体内的分布受很多因素影响包括药物的脂溶度、毛细血管通透性、器官和组织的血流量、与血浆蛋白和组织蛋白结合能力、药物的p麓和局部的pH值、药物转运载体的数量和功能状态、特殊组织膜的屏障作用等 （一)血浆蛋白的结合率 大多数药物在血浆中均可与血浆蛋白不同程度地结合而形成结台型药物(bddmE)，它与来结合的游离型药物(6ee drug)同时存在于血液中，并以一定百分数的结台率而达到平衡。弱酸性药物主要与白蛋白结台，弱碱性药物除了可与白蛋白结合外，还常与脂蛋白及1-酸性糖蛋白(，d gIy(。pl Tl_a，一AGP。)结合。药物和血浆蛋白的结台符台下列公式： 上式表明决定血浆蛋白结合率的因素为游离型药物浓度、血浆蛋向量和药物与血浆蛋白的亲和力即解离常数K，值的大小。 结合型药物DP不能跨膜转运因此，成为药物在血液中的一种暂时贮存形式，但因为结合是可逆性的当血浆中游离型药物的浓度随着分布、消除而降低时，结合型药物可释出游离药物。因此。药物与血浆蛋白的结合影响药物在体内的分布和转运速度以及
