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1、从支原体肺炎的治疗探讨大环内酯类药物的应用一支原体肺炎发病率逐年升高，抗生素治疗以大环内酯类药物为首选。肺炎支原体是住院儿童重要的致病原, 多见于3岁以上儿童。上海交通大学附属儿童医院2001至2004年10887例CAP患儿MP阳性率与年龄关系如下：06月龄1.21，1岁组5.08，3岁组14.23，5岁组 18.95，10岁组28.13，10岁组30.27，MP感染率随年龄而增高，春、秋、冬季为发病高峰季节，发病率逐年上升，日前占我综合科肺炎患儿近40%（大约数就行）。特点（1）症状与体征不一致（2）临床表现与X片不一致（什么意思？）（3）病变广泛性（什么意思？）（4）影像学多样性。儿童期
2、多见高热、干咳为主,咳嗽顽固剧烈,肺部体征少,胸片表现不一且多样,婴幼儿多见中度发热、喘憋、肺部体征明显。支原体肺炎中不乏重症并胸腔积液病例，多发生于6岁以上患儿。MP感染肺外并发症主要为支原体所致心肌炎、脑炎、过敏性紫癜、传染性单核细胞增多症、川崎病、血小板减少性紫癜等。诊断标准：目前主要根据血清特异抗体如IgM抗体阴性，则不能否定肺炎支原体感染, 需检测IgG抗体（你认为呢？）。陕西省交通医院检验科302例肺炎支原体抗体IgM、IgG检测的临床意义:儿童MP -IgM、MP -IgG阳性率分别是49 2 %和 34 .1 %结论 :对患者检测肺炎支原体抗体 ,应同时检测IgM和IgG。肺炎
3、支原体肺炎的治疗主要包括：大环内酯类药物如阿奇霉素、红霉素；因肺炎支原体肺炎常并发细菌感染，常合并应用三代头孢抗杆菌；此外可用利福平、美满霉素、大剂量丙种球蛋白及早期肺泡灌洗；痰粘稠不易咳出者，可吸痰或用加入a-糜蛋白酶5mg超声雾化吸入；胸腔积液者应用B超引导下胸腔闭式引流、胸膜腔内尿激酶保留冲洗（2-3岁用2万U；学龄儿用3-5万U）、中毒症状重且短期大量积液者应用糖皮质激素，胸膜粘连者建议早期行胸膜剥脱术。临床工作中我们往往把支原体肺炎的抗生素治疗等同于大环内酯类药物，带着这个问题我们深入了解一下该类药物。二大环内酯类药物的分类及区别（半衰期、敏感菌、作用依赖机制）1952年成功开发首个
4、大环内酯类抗生素（MA）红霉素以来，迄今已有20余种作为药物上市.【分类】按来源分类：天然药物（第一代）：红霉素（EM）、乙酰螺旋霉素等。半合成药物（第二代）：罗红霉素（RTM）、阿奇霉素（AZM）、克拉霉素（CTM）酮内酯类抗生素（第三代）：泰利霉素等。按化学结构分为：14碳大环内酯类：红霉素、罗红霉素、克拉霉素、地红霉素、氟红霉素。将红霉素制成酯化物改善胃肠动力学特性，如乳糖酸红霉素、依托红霉素因有一定肝毒性，国外已渐少用（现在还在用呀？）。15碳大环内酯类：阿奇霉素，提高了对酸的稳定性。延长了半衰期（如红霉素半衰期为2小时；克拉霉素半衰期为2.6-4.4小时；罗红霉素半衰期为15.5小时
5、；阿奇霉素半衰期达3548小时（也有人说68h？）。16碳大环内酯类：螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、麦迪霉素、麦白霉素、罗他霉素、交沙霉素。【敏感菌】红霉素：主要临床应用于耐青霉素的金黄色葡萄球菌、青霉素过敏者、肺炎军团菌肺炎、白喉、百日咳、支原体肺炎、衣原体肺炎，婴儿衣原体肺炎、新生儿衣原体眼炎、空肠弯曲菌感染。阿奇霉素：对流感嗜血杆菌、淋球菌、弯曲菌作用强，对嗜肺军团菌、流感嗜血杆菌、支原体、衣原体作用优于红霉素、克拉霉素，对G+球菌弱于红霉素。罗红霉素：对支原体、衣原体等较强，对G+菌、厌氧菌作用类似红霉素，对流感菌弱。克拉霉素：抗菌活性和抗菌谱，较红霉素强而广。对G+菌、嗜肺军团菌、肺炎衣原
6、体最强。对淋球菌、流感嗜血杆菌仅有中等活性。与其他药物联合，可用于幽门螺杆菌感染。麦迪霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素及交沙霉素，主要用于革兰阳性菌所致呼吸道、皮肤软组织、眼耳鼻喉及口腔等感染的轻症患者。【时间依赖性药物与浓度依赖性药物】浓度依赖性抗菌药物：杀菌具有浓度依赖性，血药峰值浓度越高，对致病菌的杀伤力越强，杀伤速度越快。时间依赖性（非浓度依赖性）抗菌药物：杀菌作用主要取决于血药浓度高于MIC（最低抑菌浓度）的时间而非峰浓度。其余均属于时间依赖性药物。红霉素和阿奇霉素是属于哪类啊？三、大环内酯类药物抗支原体感染之外的适应症 大环内酯类抗生素主要用于以下感染性疾病：1.呼吸系统：用于治疗葡萄
7、球菌引起的呼吸道感染；链球菌引起的扁桃体炎；绿色链球菌引起的口咽、呼吸道感染；白喉杆菌引起的口、咽、扁桃体、口腔感染；百日咳杆菌所致的百日咳；军团菌肺炎和支原体肺炎；拟杆菌所致的口、咽部感染等。2.泌尿生殖系统：主要用于粪链球菌所致的泌尿系、生殖器等部位的感染；淋球菌所致的淋病；螺旋杆菌致的粘膜及外生殖器感染等。3.其他系统：主要用于立克次体所致的Q热、伤寒、斑疹伤寒；炭疽杆菌所致的皮肤炭疽、肠炭疽、肺炭疽及脑膜炎；梭状芽孢杆菌所致的破伤风、气性坏疽；钩端螺旋体所致黄疸出血型、肺出血型、流感伤寒型疾病；布氏杆菌所致的肝脾肿大，淋巴结肿大等。大环内酯类药物的其他应用1.抗病毒：鼻病毒感染通过增加
8、NF-B介导的ICAM-1受体而表达，大环内酯类抗生素MA可通过减少ICAM-1受体表达的数量而抑制NF-kB活化，从而减少病毒在呼吸道黏膜的附着，呈现抗病毒作用。2.抗哮喘：以EM红霉素为代表的大环内酯类MA，不仅可以很好地对抗肥大细胞脱颗粒，组胺释放降低，并可促进单核巨噬细胞和中性粒细胞凋亡，抑制NO产生，使气道粘膜的粘液分泌减少，纤毛运动增强，排痰速度加快，有助于哮喘症状缓解。 3.肺炎衣原体感染（CP）：阿奇霉素AZM和罗红霉素RTM强于红霉素EM。4.弓形虫病：弓形虫是一种专性细胞内寄生的原虫，人畜共患，在人和其它动物宿主体内有两种形态表现：速殖子和包囊（含缓殖子）。前者引起宿主的急
9、性感染过程，后者长期以包囊的形式在宿主的脑、肺、肌肉、视网膜等组织内呈隐性感染。当宿主免疫功能受损时，包囊活化再燃，缓殖子转化为速殖子，导致弓形虫病。主要为脑、视网膜、肺、支气管、心肌等重要脏器的炎症。本病的治疗以磺胺类和乙胺嘧啶联合为主，由于副作用大、疗程长、停药复发率高，胎儿和免疫缺陷者不易耐受。体外实验发现阿奇霉素AZM浓度达30 mg/L时，可明显抑制虫体RNA合成，还可进入包囊，是目前惟一兼具杀灭滋养体和包囊的药物。5.HIV及其它免疫缺陷者常见寄生虫感染：在HIV及其它免疫缺陷者，卡氏肺囊虫（PCP）、隐孢子虫、同型孢子虫等所致的机会性感染可致命。对此类感染，MA类为最好的选择。6
10、.猫抓病：猫抓病是由汉赛利巴尔通体经猫抓或密切接触而感染的一种急性自限性传染病。临床以皮肤被抓伤后24周内出现陈旧性丘疹或水疱，继之结痂，及淋巴结肿大为特征。美国报告显示，最有效的口服药物为利福平（RFP）、环丙沙星（CPX）、复方新诺明，注射剂为庆大霉素等，但这些品种多数因副作用较大，不宜于儿童和青少年使用。阿奇霉素AZM、克拉霉素CTM对CSD疗效确切且安全性高，于病初（30天内）应用可有效缩小肿大的淋巴结，过久使用则无效。7.恙虫病：治疗常首选氯霉素或四环素，但儿童、孕妇受限。红霉素能有效治愈。8.斑疹伤寒：斑疹伤寒为体虱或鼠蚤传播的一种急性立克次体性传染病，其特效治疗药物为氯霉素，但易
11、致骨髓抑制或再障，儿童应用受限。近年观察红霉素EM 、克拉霉素CTM、罗红霉素RTM对斑疹伤寒治疗有效。9. 疟疾：阿奇霉素AZM对间日疟和恶性疟的预防作用分别达98%和71%。AZM治疗疟疾的临床研究目前正处于期临床阶段。10.沙眼WHO推荐的沙眼治疗方案为每天应用四环素眼膏，连续6周。口服阿奇霉素与上述效果相同，但更为方便和节省时间。四大环内酯类药物的作用机制及耐药机制肺炎支原体的致病机制：肺炎支原体（MP)是一类无细胞壁，呈多形性，可通过菌滤器的微生物，已发现的人体支原体有16种，对人类有致病作用的有3种：肺炎支原体、人型支原体和解脲脲原体，主要是肺炎支原体致病。MP对宿主细胞的损害有直
12、接和间接作用，直接作用是MP在增殖过程中产生的过氧化氢、超氧离子、神经毒素、磷脂酶等，使宿主细胞受损、坏死和脱落。MP依靠P1蛋白紧密黏附在呼吸道上皮细胞，由于MP与宿主细胞膜有相似的抗原成分，可逃避宿主的免疫监视，形成长期寄居状态。间接作用则是致病的重要因素，指MP菌体成分激发宿主免疫反应引起的细胞损害。MP感染引起宿主细胞膜抗原结构改变，产生自身抗体、形成免疫复合物，或通过与宿主细胞共同的糖脂抗原模拟，即MP抗原与机体组织抗原发生交叉反应，并导致多脏器损伤。MP感染通过上述直接和间接损害作用可以累及胸膜。【作用机制】大环内酯类抗生素主要是抑制细菌蛋白质合成。大环内酯类抗生素结合于核糖体50
13、 s亚基的转肽酶中心与肽输出通道狭窄之间的部分,通过机械性的阻塞通道而抑制肽的延伸,从而阻碍蛋白质的合成。【其他药学特征】 此外，大环内酯类药物因抗肿瘤、抗粘连、免疫抑制、抗纤维化、促胃肠动力、平喘等作用，临床上用于治疗恶性肿瘤、渗出性胸膜炎、类风湿性关节炎、弥漫性泛细支气管炎、支气管扩张、哮喘、胃肠动力障碍等非感染性疾病。抗肿瘤 红霉素在体内可与阿糖胞苷、放线菌素D等抗肿瘤药物竞争性结合P糖蛋白，抑制化疗药物在肿瘤细胞内的主动排出过程，使之高浓度聚集于恶变细胞局部，增强抗癌作用，并逆转肿瘤（如白血病）的耐药性。用化疗加红霉素0.1gd静脉滴注（化疗前2小时及化疗后1-2日各1次）治疗晚期乳腺
14、癌患者，有效率可由单纯化疗的28.6%提高到67.9%。化学粘连 近年利用红霉素局部给药引起组织水肿、渗出等无菌性炎症，抑制病理性积液，促进纤维粘连，导致囊腔闭塞，其作为粘连剂兼具抗炎特性，不易引起用药部位的感染，因而被广泛应用于胸腔积液、难治性乳糜胸。作为粘连剂时，可将乳酸红霉素粉溶解并静置68小时，使药物分解，加入50%葡萄糖80ml、于抽净胸水后注入胸膜腔，连用2 3次。 红霉素可以联合尿激酶进行胸腔冲洗吗？免疫抑制 红霉素和克拉霉素可抑制嗜酸粒细胞（Ec）释放 IL-8，从而阻碍EC在气管内的聚集。红霉素、罗红霉素能减少弥漫性泛细支气管炎患者BALF中的中性粒细胞的数量和IL-1、IL
15、-8 等的含量。1984年成功提取专一性大环内酯类免疫抑制剂他克莫司，它对T细胞有更为明显的抑制作用而抗菌活性很弱，此后又陆续开发出西罗莫司（雷帕霉素）、子囊霉素、杜那霉素等新一代MA免疫抑制剂。其作用机制与环孢素相似，但功效较之更强，已广泛用于器官移植，对银屑病、特应性皮炎、溃疡性坏疽性脓皮病、扁平苔藓十分有效。 抗纤维化 目前用于肺纤维化研究较多的MA 是红霉素和阿奇霉素，小剂量口服给药。对术后腹腔纤维粘连，MA 的预防价值亦在积极探索。 促胃肠动力 红霉素对胃肠平滑肌在离体、空腹和饱餐三种状态下均具明显的促动力作用，且与剂量呈正相关。红霉素及其衍生物分子糖苷链上的二甲胺基团和14元内酯环
16、中性糖分子电荷分布与胃动素相似，因而具有胃动素受体激动作用。用量小于50g（kgh）时无作用，200400g（kgh）时则引起胃肠强烈收缩。对新生儿胃内食物雍滞症，5- 10mg（kgd）的剂量可获显著疗效。抑制粘液分泌作用 MA通过减少中性粒细胞PMN向气道粘膜中聚集而抑制杯状细胞分泌，低浓度红霉素能减少呼吸道粘液和氯离子的分泌，因此可用于减少慢性呼吸疾病患者的痰量，改善鼻炎患者鼻涕的量和物理性质。 细胞穿透作用 罗红霉素不仅能抑制蛋白质合成，而且具有很强的细胞穿透作用。电镜下观察，罗红霉素能使支原体表面产生许多细小的微孔。其它 克拉霉素联合奥美拉唑、阿莫西林等三联抗HP 治疗。五大环内酯类药物的应用方法及剂量【用法用量】红霉素小儿3050 mg/ ( kgd) ,分34次口服或口服依托红霉素1.5-2.5ml/kg
