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1、第八章 骨髓增生异常综合征 骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndromes，MDS)是一组异质性疾病，起源于造血干细胞，以病态造血，高风险向急性白血病转化为特征，表现为难治性一系或多系细胞减少的血液病。任何年龄男、女均可发病，约80患者大于60岁。 【病因和发病机制】 原发性MDS的病因尚不明确，继发性MDS见于烷化剂、放射线、有机毒物等密切接触者。 通过G6PD同工酶、限制性片段长度多态性分析等克隆分析技术研究发现，MDS是起源于造血干细胞的克隆性疾病。异常克隆细胞在骨髓中分化、成熟障碍，出现病态造血，在骨髓原位或释放入血后不久被破坏，导致无效造血。部分MDS患者可发
2、现有原癌基因突变(如Nms基因突变)或染色体异常(如+8、一7)，这些基因的异常可能也参与MDS的发生和发展。MDS终末细胞的功能，如中性粒细胞超氧阴离子水平、碱性磷酸酶也较正常低下。 【分型及临床表现】 FAB协作组主要根据MDS患者外周血、骨髓中的原始细胞比例、形态学改变及单核细胞数量，将MDS分为5型：难治性贫血(refractory anemia，RA)、环形铁粒幼细胞性难治性贫血(RA with ringed sideroblasts，RAS)、难治性贫血伴原始细胞增多(RA withexcess blasts，RAEB)、难治性贫血伴原始细胞增多转变型(RAEB in transf
3、ormation，RAEBt)、慢性粒一单核细胞性白血病(chronic myelomonocytic leukemia，CMML)，MDS的分型见表681。表6-8-1 MDS的FAB、WHO分型 WHO提出了新的MDS分型标准，认为骨髓原始细胞达20即为急性白血病，将RAEB-t归为急性髓系白血病(AMI。)，并将CMMI。归为MDSMPD(骨髓增生异常综合征骨髓增殖性疾病)，保留了FAB的RA、RAS、RAEB；并且将RA或RAS中伴有2系或3系增生异常者单独列为难治性细胞减少伴多系增生异常(refractory cytopenia withmultilineage dysplasia，
4、RCMD)，将仅有5号染色体长臂缺失的RA独立为5q一综合征；还新增加了MDS未能分类(u-MDS)。目前临床MDS分型中平行使用着FAB和wHo第，博骨髓增生异常综糍赫蒸乡环准，见表68一l。 几乎所有的MDS患者有贫血症状，如乏力、疲倦。约60的MDs患者有中性粒细胞减少，由于同时存在中性粒细胞功能低下，使得MI)S患者容易发生感染，约有20的MDS死于感染。4060的VII)S患者有血小板减少，随着疾病进展可出现进行性血小板减少。 RA和RAS患者多以贫血为主，临床进展缓慢，中位生存期36年，白血病转化率约515。RAEB和RAEBt多以全血细胞减少为主，贫血、出血及感染易见，可伴有脾肿
5、大，病情进展快，中位生存时间分别为12个月、5个月，白血病转化率高达40、60。 C：MMI一以贫血为主，可有感染和出血，脾肿大常见，中位生存期约20个月，约30转变为AMIL，。 【实验室检查】 (一)血象和骨髓象 5070的患者为全血细胞减少。一系减少的少见，多为红细胞减少。骨髓增生度多在活跃以上，1312达明显活跃以上，少部分呈增生减低。多数MDS患者出现两系以上病态造血，见表682。表682 MDS的常见病态造血 (二)细胞遗传学改变 4070的MI)S有克隆性染色体核型异常，多为缺失性改变，以+8、一55q一、一77q一、20q一最为常见。 (三)病理检查 正常人原粒和早幼粒细胞沿骨
6、小梁内膜分布，MI)S患者在骨小梁旁区和间区出现3 5个或更多的呈簇状分布的原粒和早幼粒细胞，称为不成熟前体细胞异常定位(abnorrnal localization of immature precur-sor， ALIP)。 (四)造血祖细胞体外集落培养 MI)s患者的体外集落培养常出现集落“流产”，形成的集落少或不能形成集落。粒一 单核祖细胞培养常出现集落减少而集簇增多，集簇集落比值增高。 【诊断】 根据患者血细胞减少和相应的症状，及病态造血、细胞遗传学异常、病理学改变、体 外造血祖细胞集落培养的结果，MI)s的诊断不难确立。虽然病态造血是MDS的特征，但 有病态造血不等于就是MI)S。
7、MI)S的诊断尚无“金标准”，是一个除外性诊断，常应与 以下疾病鉴别： (一)再生障碍性贫血(AA)乡l、j第六篇血液系统疾病 iiij j j 常须与RA鉴别。RA的网织红细胞可正常或升高，外周血可见到有核红细胞，骨髓病态造血明显，早期细胞比例不低或增加，染色体异常，而AA无上述异常。- (二)阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH) 也可出现全血细胞减少和病态造血，但PNH检测可发现CI)55、CI)59细胞减少，卜tam试验阳性及血管内溶血的改变。 (三)巨幼细胞性贫血 MDS患者细胞病态造血可见巨幼样变，易与巨幼细胞性贫血混淆，但后者是由于叶酸、维生素B。z缺乏所致，补充后可纠正贫血，而MD
8、S的叶酸、维生素B1z不低，以叶酸、维生素B。z治疗无效。 (四)慢性粒细胞性白血病(CML) CMI，的，Ph染色体、BCR_ABI。融合基因检测为阳性，而CMML则无。 【治疗】 MDS尚无满意的治疗方法，MI-)S国际预后积分系统(IPSS)是依据患者血细胞减少的数量、骨髓中原始细胞比例及染色体核型评价预后，是指导治疗的一个基本工具，低危O分；中危一1(Int-1)O51分；中危一2(Int一2)152分；高危25分(表683)。对于低危或者Int一1级患者治疗主要是改善生活质量，采用支持治疗、促造血、诱导分化和生物反应调节剂等治疗，而Int一2级和高危组M12)S主要是提高存活，采用A
9、MI。的联合化疗方案和造血干细胞移植。表6-83MI)S的国际预后积分系统(IPSS) 注：中性粒细胞15100L，血红蛋白100gL，血小板100lO。L (一)支持治疗 对于严重贫血和有出血症状者可输注红细胞和血小板。粒细胞减少和缺乏者应注意防治感染。长期输血者应注意使用除铁治疗。 (二)促造血治疗 能使部分患者改善造血功能。可使用雄激素，如司坦唑醇、11一庚酸睾丸酮等；造血生长因子，如GCSFr、红细胞生成素(Epo)等。 (三)诱导分化治疗 可使用全反式维A酸和1，25一(oH)zD3，少部分患者血象改善。造血生长因子(如GCSF联合Epo)也有诱导分化剂作用。 (四)生物反应调节剂
10、沙利度胺及其衍生物对5q一综合征有较好疗效。免疫抑制治疗低危组MI)S目前尚有争论。第八章 (五)去甲基化药物 MDs抑癌基因启动子存在DNA高度甲基化，可以导致基因缄默，去甲基化药物5一氮杂胞苷能够减少患者的输血量，提高生活质量，延迟向AML转化，但对总生存率没有影响j地西他滨作用机制与5一氮杂胞苷类似，CR率约14。 (六)联合化疗 对于脏器功能良好的MDs患者可考虑联合化疗，如蒽环类抗生素联合阿糖胞苷，预激化疗部分患者能获一段缓解期。MDs化疗后骨髓抑制期长，要注意加强支持治疗和隔离保护。 (七)异基因造血干细胞移植 这是目前唯一能治愈MDs的疗法。由于MDs多为老年患者，移植相关死亡率偏高，低危患者既往较少移植。近来随着降低强度的非清髓性造血干细胞移植技术日益成熟，移植能用于更多低危MDs患者。IPS孓Int一2和高危者，尤其是年轻、原始细胞增多和伴有预后不良染色体核型者首先应考虑是否移植。(吴德沛)
