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1、应重视儿童脑胶质瘤的分子病理诊断中枢神经系统肿瘤是儿童常见的实体肿瘤类型，约占所有儿童肿 瘤的 1/4，也是仅次于白血病的第二位儿童恶性肿瘤1，而胶质瘤是 儿童常见的中枢神经系统肿瘤之一。由于其特殊的发病部位，以及目 前仍然有限的治疗手段，儿童的胶质瘤即便是生物学行为良性，仍然 会存在较高的致死率，或者是由于治疗的不良反应严重而影响儿童的 生长发育和生存质量。自2016年的世界卫生组织中枢神经系统肿瘤 分类(WHO classification of tumours of the central nervous system, CNS WHO )第4版修订版颁布以来，近些年对胶质瘤分 子生物学
2、的研究日渐深入，而越来越多的研究结果也显示与成人相比， 发生在儿童的胶质瘤具有其独特的分子遗传学特征，有些肿瘤即便是 形态学上与成人表现相似，诊断名称也一样，但却可能具有完全不同 的分子通路及生物学行为，因此儿童脑胶质瘤绝非成人的“微缩版”。 认识到这一点不仅能保证精准的病理诊断，也能为今后精准个体化治 疗儿童胶质瘤开辟新的思路。2021 年末发布的第 5 版 CNS WHO 肿 瘤分类，最重要的修订之一就是将儿童常见的一些弥漫性胶质瘤单独 区分开来，分为了儿童型弥漫性低级别胶质瘤和儿童型弥漫性高级别 胶质瘤两大类2。而分类的依据除了病理形态和临床特点，更多地包 含了分子特征。因此医师在临床实
3、践中一定要重视分子病理诊断对儿 童胶质瘤诊治的重要意义。一、儿童胶质瘤的病理诊断原则发生在儿童的胶质瘤具有自身的一些明确特点，即便是一些组织 学形态和成人相似、按照既往的分类也同成人诊断一样的胶质瘤，由 于其年龄、生长方式、部位的不同，其背后的分子机制也可能大相径 庭，而相应的生物学行为和预后也不能一概而论。总的来讲，对于儿 童胶质瘤的病理诊断有以下几点需要注意。1. 关注生长方式：儿童常见的胶质瘤可以分为弥漫性生长和局限 性生长两大类。在第 5 版分类中，局限性星形细胞胶质瘤 (circumscribed astrocytic gliomas )作为单独一大类列出，其中包 括了 6 种肿瘤类
4、型，虽然并不是所有的类型都常见于儿童，但相当一 部分类型好发于儿童和青少年，如毛细胞星形细胞瘤( pilocytic astrocytoma ,PA)、星形母细胞瘤(astroblastoma )、多形性黄 色星形细胞瘤(pleomorphic xanthoastrocytoma，PXA )等。这些 肿瘤在影像上界限清楚，可伴有囊性变和显著的强化，但这并不是恶 性的指征。镜下肿瘤组织与周围界限也比较清晰。弥漫性生长的儿童 胶质瘤又分成低级别和高级别，可以发生在半球或中线结构，与周围 界限不清，镜下往往见到软脑膜下弥漫生长、沿着血管间隙生长、沿 着神经束生长等继发结构。需要注意的是生长方式与预后
5、是密切相关 的，有些显微镜下相似的形态，如果是界限清楚的局限性生长，理论 上可以完整切除，预后就会较好，而弥漫性生长则更加容易复发。2. 关注肿瘤的部位：相对于成年人，更多的儿童胶质瘤好发于中 线和幕下，部位的不同也会导致预后的明显差异，如一些发生在中线 的弥漫性胶质瘤，无论组织学级别如何，由于具有特定的分子改变， 常常表现为 4 级肿瘤的恶性生物学行为。3. 关注组织学级别：儿童胶质瘤同样按照WHO的组织学分级标准 分为 14 级。同样的组织学分级指标在不同的肿瘤类型中所提示的级 别不同，如在室管膜瘤中出现坏死和血管增生，应该被诊断为室管膜 瘤 3 级而不是胶质母细胞瘤 4 级。4. 关注年
6、龄的相关性：即便均属于儿童型的胶质瘤，一些发生在 婴儿(1 岁以内)的肿瘤和发生在儿童、青少年的同样形态肿瘤的预后 也会有显著不同。而这些现象背后原因的揭示，也得益于近些年来分 子病理学的迅速发展。目前来看，相比于组织学特点，儿童胶质瘤临 床上的特点往往和肿瘤的分子特征相关性更为显著。二、常见儿童胶质瘤的分子病理学进展按照第 5 版 CNS WHO 肿瘤分类，儿童常见的胶质瘤包括了儿童 型弥漫性低级别胶质瘤、儿童型弥漫性高级别胶质瘤、一部分局限性 星形细胞胶质瘤和室管膜瘤。脉络丛肿瘤也是儿童常见的类型，以往 认为也属于胶质瘤的范畴，但新版分类里因其具有显著的上皮分化， 不再将其放在胶质瘤的范围
7、内，而是单独作为一类。()儿童型弥漫性低级别胶质瘤(pediatric-type diffuse low- grade gliomas)儿童最常见的胶质瘤类型是毛细胞星形细胞瘤，在第 5 版 CNS WHO肿瘤新分类中将其放入局限性星形细胞胶质瘤大类中，与之相比， 儿童的弥漫性低级别胶质瘤并不常见。其在形态上，与成人的弥漫性 胶质瘤和PA均有重叠和交叉，不存在IDH和H3基因的突变，更多的 是 MAPK 信号通路和 PI3K 信号通路的激活。新分类中儿童型弥漫性 低级别胶质瘤包括了4种肿瘤类型。1. 弥漫性星形细胞瘤 MYB/MYBL1 改变(diffuse astrocytoma， MYB-
8、or MYBL1-altered):是比较罕见的一类儿童低级别胶质瘤, 好发于大脑半球靠近皮质的部位，常常和癫痫发作相关；镜下形态较 单一的肿瘤性星形细胞弥漫分布，细胞形态温和、核分裂罕见，没有 微血管增生和坏死；通常 oligo-2、SOX-10 阴性表达，不表达 CD34。 特征性分子改变是MYB/MYB L1基因家族的结构变异，MYB/MYB L1 可以和一些伴侣基因发生融合，最常见的基因包括 PCDHGA1、 MMP16、MAML2等。基因的重排导致了其编码蛋白的C端抑制 结构域发生了截断，从而导致蛋白过表达，造成肿瘤的增殖和分化抑制。该类肿瘤通常显示出良性的临床生物学行为，WHO分级
9、1级沁5。2. 血管中心型胶质瘤(angiocentric glioma ):在上一版分类中 归属于其他胶质瘤类型，由于最常见于儿童和青少年，第 5 版新分类 中归入儿童型弥漫性低级别胶质瘤。该类肿瘤好发于脑表皮层，癫痫 起病多见；组织学上的显著特征是形态单一的双极细胞以及血管中心 的生长方式；具有室管膜细胞分化的免疫表型：GFAP+ , EMA点状+ , oligo-2-；分子层面，几乎所有病例具有MYB-QKI基因融合5,6, 或者极少数具有 MYB 的扩增或缺失等改变7(图 1)。该类肿瘤生 长缓慢，多数仅通过手术切除可以治愈，WHO 1级。点击查看大图图1血管中心型胶质瘤典型病例病理图
10、 患者女，19 岁，右侧颞叶占 位1A:形态单一的双极细胞以及血管中心的生长方式HE染色x 中倍放大；1B :肿瘤细胞dot-like样表达EMA EnVision法x高倍放大；1C:荧光原位杂交检测MYB基因分离阳性FISH法x高倍放大点击查看大图图1血管中心型胶质瘤典型病例病理图 患者女，19 岁，右侧颞叶占 位1A:形态单一的双极细胞以及血管中心的生长方式HE染色x 中倍放大；1B :肿瘤细胞dot-like样表达EMA EnVision法x高倍 放大；1C:荧光原位杂交检测MYB基因分离阳性FISH法x高倍 放大3. 青少年多形性低级别神经上皮肿瘤(polymorphous low-
11、grade n euroepithelial tumour of the you ng ):青少年好发，最多 见于颞叶；镜下常常表现出胞质透明、核周空晕的少突胶质细胞瘤样 形态，但也可以出现星形细胞瘤样的区域，甚至出现形态上的多形性， 但缺乏坏死或微血管增生；广泛钙化是另一个常见特征；免疫组化往 往弥漫或片状表达CD34，提示其发生可能和异常调节的神经前体细胞 有关(图 2)。分子特征主要是 MAPK 通路相关分子异常，主要涉及FGFR2 、 FGFR3 或 BRAF 基因等，其中 BRAF V600E 突变占 30%40%，FGFR2/3 基因融合占 30%40%8，最近也有检测到 QKI-
12、NTRK2 等融合的报道 9。多数研究提示该类肿瘤预后较好 （WHO 1级），但目前也有个别报道如果同时伴有其他基因突变，如TP53、ATRX PTEN、TEK,可能与其恶性转化有关io。点击查看大图图2青少年多形性低级别神经上皮肿瘤典型病例病理图及基因检测图患者男,16岁，左颞叶占位2A :肿瘤细胞核圆形、胞质空亮，呈少突胶质细胞瘤样结构，伴有散在钙化HE染色X中倍放大；2B:肿 瘤细胞弥漫表达CD34 EnVision法 x中倍放大；2C :检测出FGFR3-TACC3基因融合 二代测序（NGS ）法* 喳;严肌，叫*点击查看大图1ACC3強；：图2青少年多形性低级别神经上皮肿瘤典型病例病
13、理图及基因检测图患者男,16岁，左颞叶占位2A :肿瘤细胞核圆形、胞质空亮，呈少 突胶质细胞瘤样结构，伴有散在钙化HE染色X中倍放大；2B:肿 瘤细胞弥漫表达CD34 EnVision法 x中倍放大；2C :检测出 FGFR3-TACC3基因融合 二代测序（NGS ）法4. 弥漫性低级别胶质瘤， MAPK 途径改变（ diffuse low-grade glioma , MAPK pathway-altered ）:很罕见的肿瘤类型，主要发生 在儿童，形态上的特点是比较模糊的，主要是低级别的星形细胞瘤或 少突胶质细胞瘤形态，在临床和影像上都无特殊表现。定义该类肿瘤 的关键是检测到具有 MAPK
14、 信号通路相关基因的改变3，11。其中最 常见的是 FGFR1 的酪氨酸激酶结构域( tyrosine kinase domain， TKD )的内部串联重复(in ter nal tan dem duplicati on, ITD )或突变， 或 BRAFV600E 突变。该组肿瘤是否属于明确的一类肿瘤实体还不确 定，因此目前 WHO 尚未定级，但普遍认为其预后较好，但也有报道 提示存在BRAFV600E突变或CDKN2A的纯合性缺失与肿瘤进展有关 12。最近，还有一些好发于儿童的特殊分子特征的胶质瘤被文献报道， 如在中脑顶盖区的胶质瘤中发现较高比例的KRAS突变(尤其是G12R 位点突变)
15、以及 BRAF (包括 KIAA1549-BRAF、V600E 或 T599dup) 改变，且甲基化分析显示其具有独特的甲基化谱特征13。(二) 儿童型弥漫性高级别胶质瘤(pediatric-type diffuse high-grade gliomas)包括了一组组织学 34 级的弥漫性胶质瘤，这组肿瘤形态上的特 征并不显著，但其生物学行为和部位却显著相关，且其常常伴有明确 的与成人不同的分子特征。在新分类中儿童型弥漫性高级别胶质瘤包 含了以下4种肿瘤类型。1弥漫中线胶质瘤 H3K27 变异型(diffuse midline glioma，H3 K27-altered ):发生在脊髓、脑干、
16、丘脑等中线部位的一组浸润性生 长的弥漫性胶质瘤，最初认为其关键的分子改变是H3K27M的突变， 导致组蛋白3第27位赖氨酸被甲硫氨酸替换，但随后更多的研究显示， 除了 H3K27M的突变，还存在一些其他的类似机制并最终导致H3K27 位点的三甲基化修饰受到抑制，并表现为H3K27me3蛋白的表达缺失 14。根据机制的不同15,16,目前分为4个亚型：H3.3 p.K28M (K27M )突变；(2) H3.1 或 3.2 p.K28M ( K27M )突变；(3) H3野生型伴EZHIP过表达；(4)EGFR突变。2弥漫半球胶质瘤 H3G34 突变(diffuse hemispheric glioma , H3 G34-mutant)型：主要发生在青少年的一组半球胶质瘤，呈现高级别胶质瘤的形态，并可伴有原始神经
