《侵袭性真菌感染诊断治疗新进展.doc》由会员分享，可在线阅读，更多相关《侵袭性真菌感染诊断治疗新进展.doc（7页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、侵袭性真菌感染诊断治疗新进展天津市人民医院 ICU 田卓民真菌感染是目前临床很常见的疾病，但许多医生不认识。既使在临床上遇到（如从各种细菌学检查报告得到的信息），对其治疗不知所措。鉴于对此类疾病治疗的好坏直接影响病人的预后，在此，我就侵袭性真菌感染的诊断治疗问题，稍加详尽的论述，供感兴趣者参考，更欢迎提出批评意见，共同研究，共同提高。1. 真菌1.1概念真菌属微生物范畴，基本形态为多细胞丝状分枝 (菌丝) 及孢子。按感染类型分类，可分为病原性真菌和条件致病真菌。病原性真菌：真菌本身具有致病性，致浅部真菌病（各种皮肤癣菌病）和深部真菌病（皮下组织及各脏器的真菌病）。条件致病真菌：本身不致病 ，如
2、存在于口腔、肠道少量的孢子或空气中的孢子， 在机体免疫力低下时，吸入大量孢子或大量应用广谱抗生素后，正常菌群失调，真菌大量繁殖，并发生形态学改变，形成菌丝体，释放毒素，破坏组织产生疾病。1.2真菌分类：1.2.1形态分类：单细胞真菌，细胞呈圆形或椭圆形，不产菌丝，包括酵母菌和类酵母样菌。酵母菌是由母细胞以芽生方式繁殖，如新型隐球菌，而类酵母样菌以芽生方式繁殖，其不脱离母细胞的延长芽体称为假菌丝，亦称假丝酵母菌即为各种念珠菌。 多细胞真菌，呈丝状，由菌丝和孢子组成，主要是霉菌如曲霉、毛霉菌等双相型真菌，即同一真菌在不同环境条件下，生长成酵母状或菌丝状，此两种形态可随条件改变而互变，如组织胞浆菌、
3、皮炎芽生菌、球孢子菌、副球孢子菌、马尔尼菲青霉菌等。细菌样真菌，如放线菌、诺卡菌属1.2.2侵犯部位分类 浅部真菌：侵犯角蛋白组织如甲、毛发、皮肤角质层表面的癣菌以及粘膜的念珠菌。深部真菌：多由于外伤所致，可由许多种真菌引起。系统性真菌：侵犯粘膜、皮下组织、内脏的真菌。1.2.3致病性分类：（1）致病性深部真菌：感染的发生常有地域性分布，受感染者的免疫反应完整，主要有组织胞浆菌、球孢子菌、副球孢子菌、皮炎芽生菌、孢子丝菌。（2）条件致病性深部真菌：通常情况下，毒力低，对正常人群不致病，往往在免疫功能受损或丧失了正常的上皮屏障功能时发生的感染。主要有隐球菌、念珠菌、曲霉、毛霉菌等。在深部真菌病中
4、，条件致病性真菌感染占主要地位。.2. 条件致病性真菌感染的途径：外源性感染:，如吸入：外环境 (空气、尘埃、土壤) ，白色念珠菌 (鸟禽和哺乳动物排泄物) ，隐球菌存在鸽粪中，曲菌孢子存在于动物皮毛、旧书籍、废料中，经呼吸道吸入。食物,医务人员的手内源性感染：人体正常菌群 (如白色念珠菌) ，由于某原因导致菌群失调而感染(肺) ，内源性感染播散 (血行)。3.侵袭性真菌感染3.1定义：侵袭性真菌病:真菌侵犯无菌组织并经病理学或菌定量（10 万/1 克组织）证实。真菌血症（ Fungemia ）:自血培养分离出真菌。播散性真菌病：同一种真菌自血源传播侵犯多个非邻近器官。系统性真菌感染：为一类由
5、真菌引起的，侵犯深部脏器和/或血液的严重感染。3.2导致侵袭性真菌感染的危险因素3.2.1基础疾病:主要指糖尿病、肾脏病、肝脏病、慢性阻塞性肺病、血液病、恶性肿瘤、红斑狼疮、艾滋病等。血液病尤其是中性粒细胞减少者，常见念珠菌、曲霉菌感染。恶性血液病的毛霉菌感染率高,有报道，在 255 例肺毛霉菌病中，恶性血液病占 35.5% ；在艾滋病者中，念珠菌感染占 85-90%,隐球菌感染占 10-15% ，曲霉菌感染占 1-6% 。急性肝衰竭者，念珠菌感染率 93.8% ，曲霉菌感染率 6.2% 。许多发展中国家，爱滋病患者的新型隐球菌脑膜炎仅次于结核性脑膜炎，为第 2 位最常见颅内感染。3.2.2抗
6、菌药物应用:一般认为，用药时间7 天，联合用药种类 3 种，即可引起真菌感染。据报道， 94% 念珠菌引起的菌血症曾接受广谱抗生素治疗,78 例真菌感染临床分析资料显示，应用抗菌药物(主要是三代头孢菌素、泰能，用药时间平均 5.2 天后，发生的真菌感染占同期感染的60.9% ，其中，白念感染占 60.6%。3.2.3.侵袭性操作技术留置深静脉导管、气管插管、尿管及各种引流管等，使皮肤屏障保护作用受破坏，血管上皮损伤，即增加了念珠菌附着的机会；营养液输入促进念珠菌生长,一般认为，深静脉导管留置 48h，真菌性败血症的发生率为 1%,以念珠菌属为主。3.2.4.免疫抑制剂的应用：机制：抑制炎症反应
7、，减弱吞噬细胞功能，稳定 PMNs,溶酶体膜，阻止酶的释放，使细胞体液渗出减少，延缓纤维形成及创伤修复影响淋巴细胞结构与功能， 抗体生成减少，宿主抗原抗体反应降低，抑制了干扰素的生成和活性。多见于器官移植及恶性肿瘤患者。在器官移植者，真菌感染率高，念珠菌和曲霉菌是主要的病原菌。如1998年，美国器管移植的真菌感染率分别为：肾移植0%-20%、肝移植 4%-42%、心肺移植10%-35%、 胰腺6%-38%、小肠移植 33%-53%。3.2.5入住 ICU: 入住ICU使真菌感染率明显增加的原因实际上不是ICU本身，而大部分与上述情况有关，即手术创伤、严重疾病、广谱抗生素应用、导管留置等。念珠菌
8、仍然是最常见病原菌，据 上海瑞金医院 SICU 统计，真菌感染率 26.7% ，其中白念80%，真菌血症占 40%。4. 侵袭性真菌感染的流行病学：4.1美国败血症病因变化趋势:图1. 1981 年-1992 年美国败血症病例中念珠菌属引起感染的趋势图 图2.美国非艾滋病患者致死性真菌感染的发生率 与细菌或病毒相比，自然界中，适合在人体环境内生长的真菌并不多，是否会造成感染，主要取决于宿主的免疫状态。近年来，随着艾滋病等破坏免疫功能的疾病的增多，以及移植等抑制免疫功能的医疗措施逐渐普及，SFI的发病率迅速增高，在欧洲及美国，真菌已成为第四或第五大常见的医源性致病菌。图2显示两种主要真菌病念珠菌
9、病和曲霉菌病在美国非艾滋病患者中的发病情况，可见，这两种疾病的发病率都有增高的趋势，而进入上世纪90年代后，曲霉菌病发病率上升的速率增加很快。4.2我国侵袭性真菌感染发病率:近年来,我国院内侵袭性真菌感染发病率也日趋增高,据中华医学杂志 2003 年 3 月第 83 卷第 5 期报道，在149例真菌感染中， 134 例为侵袭性真菌感染，最后 5 年 75 例均为侵袭性真菌感染（图3）图3. 近年来我国院内侵袭性真菌感染的发病率日趋增高5.常见的侵袭性真菌感染 5.1常见的侵袭性真菌感染包括念珠菌病、曲霉病、隐球菌病和组织胞浆菌病。5.2真菌感染部位:全身广泛组织器官均可发生，即下呼吸道（肺部）
10、、消化道（包括口腔、食管、肠道）、中枢神经系统、鼻窦、眼眶、乳突、皮肤真菌感染、播散性真菌感染、慢性播散性（肝、脾）、急性播散性（皮肤、脉络膜、视网膜、眼内炎）、泌尿系（包括肾曲霉菌感染）、生殖道。6. 侵袭性真菌感染的诊断：诊断可以概括为一个字“难”。 侵袭性真菌感染在全世界范围内，存在“高院内感染率和高死亡率和病情恶化快的特点。6.1诊断标准：依据宿主、临床表现、组织学证据和真菌学证据四方面。1.宿主方面主要考虑患者的基础疾病、有否导致真菌感染的诱因，如长期应用广谱抗生素，糖皮质激素，免疫抑制剂超过2周或静脉化疗2个疗程等。2.临床表现：具备下列主要临床表现中的一项或次要临床表现中的两项。
11、主要临床表现包括，a.下呼吸道感染时，肺的CT扫描显示晕轮征，新月型空气透亮征；b.鼻窦感染（有放射学依据）；c.中枢神经系统感染（有放射学依据）；d.播散性真菌感染的表现：不明原因的丘疹或结节性皮肤损害；眼脉络膜网膜炎、眼内炎；e.慢性播散性念珠菌感染时，肝脏和脾脏的牛眼状损害。次要临床表现包括：a.下呼吸道感染：咳嗽、胸痛、咳血呼吸困难胸膜摩擦音、达不到主要标准的任何性的浸润影；b.鼻窦感染：鼻分泌物、鼻塞、鼻溃疡、焦痂或鼻钮、眶周水肿上颌骨压痛、硬颚黑色坏死性损伤或穿孔；c.中枢神经系统感染：脑脊液无病原体，无恶性细胞生化指标异常，细胞计数异常。神经病灶表现为癫痫发作轻偏瘫颅神经瘫痪，精
12、神变化脑膜刺激征。3 组织学检查： 活体组织检查或尸检证实真菌侵入性感染证据。选择适当染色法检出不同真菌，或利用荧光显微镜特异性，显示真菌。4真菌学检查： （1）真菌培养：仍然是确诊的金标准。a.沙氏培养法（pH 4.0 - 6.0, 温度 22 280 C）小米粉培养、生化确定念珠菌的种类。b.念珠菌显色定位培养法：近年来，引进的新方法，一步培养法，根据菌落不同颜色，鉴定念珠菌的种属，只需2-3天。取血培养标本时，为避免细菌（金葡菌）污染，穿刺抽血后，更换针头后再注入到培养瓶里。（2）直接镜检：标本：痰液、血液、体液、尿液、大便、骨髓，组织活检等。痰标本采集，因10-20%健康人口腔有少量真
13、菌的孢子，为了避免假阳性或上呼吸道的污染，应先用清水或3%双氧水含漱数次，取第2口。源性播散病例应取血、尿、脑脊液等。KOH制片：镜下可见分隔菌丝和卵圆形发芽孢子。（3）新技术： 半乳糖甘露聚糖曲霉抗原滴度或PCR技术，可用于念珠菌、曲霉菌病的诊断。 ELISA检测：在免疫受损患者中的抗原检测结果令人振奋。Pastorex 曲霉菌试剂盒，特异性可达90-100%，而敏感性可达26-76%。Plate LiaR曲霉菌试剂盒，在中性粒细胞减少患者中，敏感性为80-100%，特异性90%。因血清中半乳甘露聚糖为暂时性，建议每周检测两次。6.2对标本来源及检测结果的分析判断：痰、尿、便涂片找真菌：有菌
14、丝(假菌丝、真菌丝)：说明致病真菌处于繁殖期、活动期真菌感染，开始治疗。未见菌丝：表明真菌处于静息状态带菌者(根据症状、是否存在高危因素及其程度再酌情给予经验性治疗。根据一次痰真菌阳性结果即确诊并用抗真菌治疗是不可取的！培养：致病性真菌 (+) 确诊真菌感染，条件致病性真菌培养(+)，按标本部位判断如下密闭体腔如胸液、组织、血培养(+)诊断真菌感染。痰、咽拭子等开放部位 (+) , 如为多次同一部位分离出同一菌种，且菌落数量较多即诊断真菌感染。镜检+培养更有助诊断。血培养或无菌组织活检(+) 诊断最可靠！6.3重要脏器的CT扫描1.肺CT表现：a.肺念珠菌病,弥散性微结节样损害, 晕环征。b.
15、肺曲霉病：孤立性, 周边有低密度带的圆形较大损害区, 此特征性图象称为晕环征(halo sign). 后期特征为原病灶增大, 部分出现新月形空泡征(air rescentsign)和/或偏心的镰刀状空泡征。c.肝、脾: 呈多发性低密度区,可在CT导向下穿刺活检以确诊。d.脑: 呈点状或脓肿样低密度区. 区域中央为环状，对照加强像, 周围是低密度水肿区. 脑曲霉病常伴发付鼻窦破坏图象。在肺、肝、 脾、 脑CT扫描的基础上，对照加强型CT，可区分真菌类型。虽然无特异性的症状,但或多或少存在某些可能有价值的临床情况。6.4具有诊断价值的线索： 1.发热（80%,）2.白细胞升高（ 50%）。3.多种抗生素治疗体温不降，症状不见好反而加重4.一般不立即出现危重病情或感染性休克。5.虽然血培养阳性可以确诊，但血培养阴性不能否定真菌感染。6.机会性真菌感染约90%出现真菌性肺炎,只20%发生全身血行播散, 7.全身反应往往有以下表现：寒战高热(稽留或不规则热), 甚至中毒性休克.体温也可以不高（同时使用免 疫抑制剂或激素），精神状态改变出现昏睡,淡漠,谵语,一过性意识障碍等。8.肺是真菌感染侵犯机会最多的器官，因此仔细观察临床体征，尤其是肺
