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1、遇到长QT综合征病人，医生怎么办？ 长QT综合征（Long QT Syndrome, LQTS）亦称QT间期延长综合征，是一种心室复极延迟的疾病，表现为心电图（ECG）上QT间期延长（图1），这种QT间期延长可能是先天的也可能是获得的。受累患者处于晕厥、癫痫、恶性心律失常的危险之中，常导致猝死。这种特征性的心律失常是一种多形性室性心动过速，称做尖端扭转型室速（Torsade de pointes,TdP），由法国的Dessertenne首先于1966年提出。该名词很好地描述了QRS波群主轴沿基线上下翻转变化的现象（图2）。在心律失常发作期间，心脏输出严重受损，常导致晕厥或癫痫样发作。尽管这些事
2、件多数是自限性的，但这种心律失常还是有导致室颤和猝死的潜在可能。由于潜在的致命性后果，及时识别LQTS患者就显得极为重要。1 LQTS的病因学LQTS可以是先天性的，也可以是获得性的。1957年Jervell和 Lange-Nielsen报告了遗传性LQT的第一种形式，后被称做Jervell-Lange-Nielsen（JLN）综合征。他们描述了一个挪威家庭， 6个孩子中有4个患先天性耳聋，QT延长和反复晕厥，其中3个发生猝死。父母健康，无晕厥或其它病史。1963年，Romano等和 Ward独立报告了听力正常但有QT延长和晕厥的病例。这种更常见的遗传性LQT形式被称做Romano-Ward（
3、RWS）综合征。从90年代初开始，一系列里程碑式的研究奠定了遗传性LQTS的分子遗传学基础。LQTS是第一种已证实由编码离子通道的基因突变而引起的心律失常。RWS至今已有7个基因亚型，而JLN有2个（表1）。通常RWS为常染色体显性遗传，父母只要有一方携带异常基因既可传给后代。JLN为常染色体隐性遗传，父母双方必须都携带有异常突变才会使子女受累。一般JLN患者症状更严重，猝死的几率也更高。也有报道偶发病例由新发基因突变导致QT间期延长，即只有先症者携带突变，父母双方基因均正常。到目前为止， 在7个LQTS致病基因上共发现突变位点近350个。一般认为，KVLQT1的杂合突变引起RWS（只有LQT
4、），而KVLQT1的纯合（或复合的杂合子）突变引起JLN（LQT和耳聋）。两种最常见的亚型KVLQT1（LQT1）和HERG（LQT2）皆是通过负显性（dominant negative）机制发挥作用，而SCN5A （LQT3）突变的作用方式是功能亢进（gain of function）机制，突变通道的功能正常，但特性有所改变，比如失活延迟。有人将野生型和突变的HERG基因分别转染到COS7细胞发现，野生型基因表达可产生类似IKr的电流，而突变的基因不能产生类似电流。当把野生和突变的HERG基因共转染到COS7细胞时，只产生一个很小的IKr电流。也就是说，只要一对染色体上的等位基因中有一个异常
5、，另一个原本正常的基因就不能发挥其功能，即异常基因通过一种负性机制将正常基因的功能抑制掉了。 尽管杂合的KVLQT1突变通过负显性机制起作用，某些有功能的钾通道仍然可以存在于内耳的纹式管中，因而在杂合子的KVLQT1突变中可以避免先天性耳聋。对于纯合子的KVLQT1突变（或复合的杂合突变），就无法形成有功能的KVLQT1钾通道了。由于KVLQT1基因通常在内耳是有表达的，纯合的KVLQT1突变（或复合的杂合子突变）可能引起内耳分泌钾功能的丧失并导致耳聋。最近有证据表明，少数RWS也可作为隐性形式遗传，作为携带杂合突变的父母双方皆无QT间期延长，而只有携带纯合突变的先证者表现为QT间期延长，晕厥
6、，但不伴听力异常6。注：Iks：缓慢激活延迟整流钾电流；Ikr：快速激活延迟整流钾电流； INa：钠电流许多原因可引起获得性LQTS（表2），其中药物是最常见的诱因。尤其是抗心律失常药，很容易引起QT间期延长和TDP。奎尼丁甚至在治疗剂量之下就可以延长QT间期促发心律失常。普鲁卡因胺和索他洛尔更经常地在中毒剂量时致心律失常。尽管胺碘酮也有延长QT间期作用，但它的致心律失常性却很低。利多卡因不延长QT间期。 表2 获得性LQTS的诱因 心源性心律失常（完全心脏阻滞，严重心动过缓性心律失常），冠心病，心肌炎，低体温 代谢性酗酒，可卡因或有机磷化合物中毒， 心肌缺血 ，神经性厌食症或贪食症，电解质紊
7、乱（ 低钾血症 , 低镁血症, 低钙血症），甲状腺功能低下，液体蛋白饮食 神经源性脑血管意外，脑炎，蜘蛛膜下腔出血，创伤性脑损伤，自主神经系统疾病,人类免疫缺陷疾病 药源性心脏科用药： 奎尼丁 普鲁卡因胺 双异丙吡胺 索他洛尔 伊布利特 胺碘酮 苯胺 苄普地尔 多菲菜德 氟卡尼 寿必山 依拉地平 莫昔普利 尼卡地平 非心脏科用药： 红霉素 格雷沙星 左氟沙星 斯帕沙星 喷他脒 金刚烷胺 氯喹 酚噻嗪 氟哌啶醇 特非那定 阿司咪唑 酮康唑 伊曲康唑 丙丁酚 酮色林 西沙比得 地昔帕明 冬眠灵 多拉司琼 氟哌利多 苯丙氨酯 氟西汀 膦甲酸 磷苯妥英 卤泛群 米怕明 左醋美沙朵 美索达嗪 那拉曲坦
8、奥曲肽 帕罗西汀 匹莫齐特 归他品 利培酮 沙美特罗 舍曲林 舒马曲坦 他莫昔芬 硫利达嗪 替托尼定 顽发克星 佐帕司通 佐米曲坦 三环抗抑郁药 罂粟碱 免疫抑制剂 蒽环类化疗药 三氧化二砷 等 LQTS确切的发病率还未知，据一些研究者估计，呈常染色体显性遗传的RWS综合征的发病率在500010000分之一，而常染色体隐性遗传的JLN综合征，其发病率则在百万分之16 。最近一项在日本人群进行的研究表明，LQTS在儿童中发病率是1/1164，这比原先的预测要高得多。目前国内有几家研究单位同时开展了对LQTS的研究工作，已发现的基因突变点见表3。2. 临床表现RWS综合征患者只有ECG上 QT间期
9、延长。临床表现可能还包括晕厥、猝死、癫痫。偶尔还发生非心脏性异常（即糖尿病，哮喘或并指）。RWS综合征最常见，多数RWS呈常染色体显性遗传，后代患病的几率理论值为50%。婴儿猝死综合征（SIDS）可能也涉及到LQTS。JLN综合征相对少见，为常染色体隐性遗传。其临床表现除与RWS综合征患者一样的症状外，还有神经性耳聋。JLN综合征患者QT间期比RWS综合征患者要长，发生晕厥和猝死等恶性事件的概率也高。国际LQTS注册小组1998年的报告表明，在764个入选家系中，84%的先证者有晕厥和/（或）非致命性心脏骤停史，69%的患者为女性，89%的患者接受了b-阻断剂治疗，12%接受过LCSD手术疗法
10、。在家系成员中，51%有心率校正的QT间期（QTc）延长（440ms），其中25%有症状。有6% 的QTc440ms的家系成员有晕厥或心脏骤停史Zareba，1998。注 ： 北京 1：北大人民医院（胡大一等）；北京2:首都儿科研究所（梁璐等）； 武汉：武汉同济医大（杨钧国等）； 大连：大连医大附属一院（杨延宗等）；西安（崔长琮等） 先天性LQTS在儿童或青春期（9-15岁）最常见，表现为晕厥前兆或症状明显的晕厥反复发作。强烈的情感波动、剧烈的体力活动和突然的声音刺激可促进晕厥的发作。有晕厥的年轻运动员可能被误诊为血管迷走神经性晕厥。获得性LQTS通常在50-60岁左右发病。60%的受累个体在
11、就诊时有症状，表现为晕厥发作或轻一些的症状如出汗、心悸或头昏目眩。晕厥发作可能被误诊为癫痫，因为它也能引起意识丧失、强直阵挛性运动和苏醒后暂时的迷失方位感。晕厥是急诊病人的常见表现，也是对医生诊断具有挑战的症状。晕厥可分为心血管性的和非心血管性的，在非心血管性的病因中，血管迷走神经性或称神经心脏源性，或称单纯昏厥最普遍。详细的病史是评价晕厥的关键，常可帮助区分心血管性的晕厥和血管迷走神经性晕厥（表4）。当一个病人表现为晕厥时，病史中许多因素应被看作潜在心脏病的警告信号。体力活动后发作常常是明显的信号。有晕厥发作的竞技运动员是心脏病的高危人群。晕厥可能无任何前驱症状，也可能伴有胸痛或呼吸空难。心
12、血管性晕厥常被肾上腺能刺激所促发，如剧烈的体力活动、强烈的情绪波动。另外，某些药物或急性电解质紊乱也可能引起先前无症状个体心律失常发作。患LQTS的儿童中约有10%发生猝死。发病年龄与死亡相关，年龄越小越容易猝死，有些猝死的诱因是突然的闹钟或电话铃响，有些则是在游泳时突发心律失常。婴儿时期的LQTS可能就是婴儿猝死综合征。未经治疗的LQTS患者的病死率是很高的。1985年发表的对233个LQTS患者的研究表明，在未经任何治疗或非抗肾上腺治疗的126名患者中，1年病死率是20%，3年病死率是26%，15年病死率是53%；而经过抗肾上腺治疗（b-阻断剂或LCSD）的患者，其相应的病死率分别位0.9
13、%，6% 和9%。第一次发病的症状即为心脏骤停的几率约为7%8%Schwartz等，1985。LQTS的外显率通常低于50%，Priori等在对9个显然是偶发家系的筛查中发现，其中5个家系中有携带沉默突变的成员，外显率只有14%。这可能也是在我们的研究中将近一半的患者中找不到明显家族史的原因。另外，人群中存在沉默突变携带者，其疾病症状不完全外显，潜在的危险是，这些人对某些可能延长QT间期的药物异常敏感，服用某些药物可能发生致命性心律失常。临床病程各式各样，从终身无症状到反复晕厥到猝死皆有。发生心脏事件的高危因素包括：先前的晕厥病史、有心律失常记录和心脏骤停复苏史、先天性耳聋病史、女性等。女性发
14、生晕厥的危险高，尤其在经期和产后期容易发作，怀孕和生产时似乎相对安全。基因型与表型的关系 从ECG特点看，根据张莉、Vincent等人的判断标准，LQT1患者具有平滑、基底部较宽的T波；LQT2患者ECG上常见低振幅和有切迹的T波；而LQT3患者ECG更突出地以延迟出现的高尖T波为特征。然而，在各型LQTS患者中，这些ECG形态的差异有一定程度的交叉重叠，并且在一些家系中，可以观察到T波形态的极度异质性。触发因素 Schwartz等2001年曾报告，特异基因型多在特定情况下发病。LQT1患者的心脏事件62%发生在运动时，只有极少数患者3%在睡眠/休息时发病；与此相反，LQT3只有13%的心脏事
15、件发生在运动时，而39%发生在睡眠/休息时。LQT2患者介于中间，有13%的心脏事件发生在运动时，而多数43%是在情绪紧张时发作。我国由于筛查出的基因突变点数还少，这方面的情况尚需进一步研究。最近本研究组对来自18个省市、自治区的76个LQTS先证者的研究显示，先症者平均发病年龄17.214.8岁，在20岁以前发病的占59.2%；病人性别以女性居多，男女比例22.4%：77.6%；发病症状有晕厥（ 90.8 %）、黑朦（28.9%）、心悸（25.0%）、胸闷 （ 34.2 %）及其它如抽搐、胸背痛、头晕（21.1%）等；诱发因素有：情绪紧张或激动（51.3%），劳累、运动或体力劳动（51.3%
16、），休息或睡眠（26.3%），突然惊吓/电话铃响（19.7%），经期或产褥期（15.8%），其它如寒冷或发烧（15.8%）。病人的QTc值为0.56 0.09 s。LQTS病人的ECG上T波多变，QT间期可出现暂时正常化。有猝死家族史的家系占31.6%。在76个LQTS先证者中，同时伴聋哑1例，预激综合征（WPW） 1例，心肌炎2例，束支传导阻滞2例，一过性房室传导阻滞1例，高血压1例。根据ECG特点预测LQTS病人的基因型，结果显示：LQT1占（28.9%），LQT2占（56.6%），LQT3占（3.9%），其余（10.5%）心电图特征不明显，无法预测。长QT综合征病人的治疗情况： 1例患者联合应用起搏器和b-阻断剂，1例联合应用ICD和b-阻断剂，15例进行左心交
