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1、遗传性果糖不耐受症诊疗指南概述 遗传性果糖不耐受症（hereditary fructose intolerance，HFI）是一种罕见的常染色体隐性遗传性果糖代谢病。是由于编码果糖-1，6-二磷酸醛缩酶B（fructose-1，6-bisphosphate aldolase，醛缩酶B）ALDOB基因突变致B型醛缩酶缺乏，导致1-磷酸果糖在肝脏、肾、肠中堆积，使肝糖原分解和糖异生受抑制而致病。表现为低血糖发作，如未能及时诊治，可导致严重肝病、低血糖脑病及肾损害，有潜在致命危险。病因和流行病学醛缩酶由A、B、C3种同工酶组成，其主要在肝脏、肾脏和小肠表达。在正常情况下，外源性果糖在空肠吸收，通过门
2、脉系统进入肝脏，在醛缩酶的作用下完成1-磷酸果糖裂解，1，6-二磷酸果糖裂解，生成磷酸二羟丙酮与三磷酸甘油醛。遗传性果糖不耐受因主要醛缩酶B活力降低所致，因此HFI主要临床症状及受累器官与肝、肾、肠有关。人类醛缩酶B基因ALDOB定位于染色体9q21.3-22.3，长约14.4kb，包含9个外显子和8个内含子，调控合成醛缩酶B蛋白，醛缩酶B由364个氨基酸组成，呈一个四聚体结构。目前已报道了60种ALDOB基因突变类型，其中该基因在欧洲人群中的常见突变是p.Ala150Pro和 p.Ala175Asp，c.324+1GA剪切变异常见于印度北部人群。ALDOB基因突变后，使醛缩酶B的结构和活性均
3、发生改变。患者摄入或输注含果糖成分的物质后，1-磷酸果糖不能转化磷酸二羟丙酮与三磷酸甘油醛，从而在肝中大量堆积。可造成如下病理生理过程：消耗细胞内库存的无机磷酸盐，造成三磷酸腺苷（ATP）缺乏，导致肝线粒体氧化磷酸化减少，肝细胞ATP依赖性离子泵功能障碍，细胞肿胀，细胞内容物外溢，引起组织如肝脏、肾小管功能障碍，导致多种物质代谢紊乱； 抑制磷酸化酶、果糖1，6-二磷酸酶、果糖激酶活性，糖原分解和糖异生作用异常，出现低血糖及多脏器损害；抑制磷酸甘露糖异构酶，导致蛋白-N-糖基化障碍。患者对一切来源的果糖都很敏感，包括饮食、药物中的蔗糖、山梨醇及果糖。遗传性果糖不耐受症在活产婴儿发病率大约为1/2
4、0 000。欧洲人群预测患病率在1/31 000 1/18 000，非欧洲人群患病率估算为1/34 461，我国尚无流行病学资料。临床表现遗传性果糖不耐受患者的临床表现随年龄、接触果糖的量和时间而存在差异。一般而言，发病年龄越小，症状越重。经典型遗传性果糖不耐受患儿于6个月左右起病，通常在首次食用了含有果糖的食物，如水果、蜂蜜和某些蔬菜时发病。另外，部分配方奶粉及加入甜味剂的药品中含有蔗糖、山梨醇等成分，在肝脏中水解为果糖，因此HFI也可以在新生儿及小婴儿添加辅食前发病。常见临床症状包括进食含果糖食物后出现低血糖发作，表现为恶心、呕吐、腹痛、腹胀、出汗、震颤、抽搐甚至昏迷。如果诊断未明，患者长
5、期慢性摄入果糖食物，除了低血糖表现外，会出现生长发育迟缓，肝肿大、腹水、黄疸及代谢紊乱，如低血糖、代谢性酸中毒、低磷酸盐血症、高尿酸血症、高镁血症、高丙酮酸血症。病情严重者出现多脏器损害，肝、肾功能衰竭，抽搐、昏迷，甚至死亡。在急性发作时，实验室检查会发现低血糖、低血磷和低血钾，同时伴有尿酸、乳酸、丙酮酸、游离脂肪酸和甘油三酯升高。慢性患者出现肝功能损害及肝纤维化的指征，包括血清胆红素，转氨酶升高，凝血障碍。尿液检查可见蛋白尿及果糖阳性。诊断遗传性果糖不耐受目前尚无统一的诊断标准，病史调查为诊断关键。当患者进食含果糖、蔗糖或山梨醇食物后出现恶心、呕吐、腹痛、腹胀，甚至面色苍白、震颤、抽搐，同时
6、低血糖（血糖60mg/dl；正常值70120mg/dl）、低血磷，高尿酸（血尿酸5.0mmol/L；正常值2.05.0mmol/L）、高乳酸（血乳酸2.5mmol/L；正常值0.52.2mmol/L）及血镁和丙酮酸升高应怀疑此病。反复发作伴有慢性生长发育迟缓/身材矮小，合并肝功障碍，也应疑诊HFI。疑诊病例应进行ALDOB单基因分析或者与糖代谢相关基因包序列分析，如果存在ALDOB单基因纯合或者复合杂合致病突变可以确诊。如果基因检测未发现突变，临床又高度怀疑时再考虑取肝、肠、肾组织活检进行果糖-1-磷酸醛缩酶活性测定确诊。因为果糖耐受试验可导致严重的低血糖，严重者会致命，通常不作为常规诊断手段
7、。鉴别诊断1.与引起婴幼儿肝功能异常、黄疸、低血糖及类瑞氏综合征的相关疾病进行鉴别 如感染性肝炎、败血症、弥散性血管内凝血、自身免疫性肝病、尿素循环障碍、希特林蛋白缺乏症、脂肪酸b-氧化障碍（中链脂酰辅酶A脱氢酶缺乏症、长链脂酰辅酶A脱氢酶缺乏症、极长链脂酰辅酶A脱氢酶缺乏症）、酪氨酸血症型、半乳糖血症、线粒体DNA衰竭综合征等。2.与引起高乳酸血症和低血糖症的疾病相鉴别 如严重感染、糖异生障碍、糖原贮积症、有机酸血症、线粒体病、酮代谢障碍等。3.与范可尼综合征、氨基酸尿及生长迟缓先关疾病鉴别 如Fanconi-Bickel综合征、肾小管酸中毒、先天性糖原合成障碍、囊性纤维变性病、胱氨酸贮积症
8、。4.果糖吸受不良 是指果糖在小肠吸收不良，在症状上和遗传性果糖不耐受有重叠，都可以有腹泻、腹胀，严重者可以有腹痛存在，易于与HFI混淆，前者在大便中可以检出果糖，后者在尿中果糖阳性。5.先天性糖基化异常型 与HFI有部分重叠，包括肝功异常、生长受限、氨基酸尿症/肾型范可尼综合征。临床上HFI糖基化异常是继发性改变，可以出现转糖基化铁蛋白阳性，在严格限制果糖摄入及肝脏功能好转后可以转阴。ALDOB单基因分析和肝组织活检进行果糖1-磷酸醛缩酶活性测定可以予以鉴别。应注意的是，在自限性果糖不耐受病例，糖基化异常可能会自行缓解，因此转铁蛋白糖基化阳性不能单独诊断HFI。6.儿童及成人起病的HFI 应
9、与其他原因所致慢性肝病（如感染、中毒及肿瘤）鉴别。7.新生儿及婴儿起病的HFI 应与其他难以解释的呕吐性疾病鉴别，如胃食管反流、幽门狭窄、尿素循环障碍、半乳糖异构酶缺乏症等。8.针对原因不明的白内障、脑腱黄瘤病或半乳糖激酶缺乏，应考虑除外HFI。9.HFI和其他疾病（如苯丙酮尿症、腹腔疾病和杜氏肌营养不良症）共同存在时会导致HFI的诊断治疗延误。治疗虽然遗传性果糖不耐受尚无根治疗法，但是，饮食控制效果良好。一旦怀疑HFI，应立即严格限制摄入一切含果糖、蔗糖或山梨醇成分的食物和药物，可以用葡萄糖、麦芽糖和玉米淀粉等其他糖类替代果糖。对于急性期患者，建议住院治疗，静脉输注葡萄糖积极纠正低血糖；保肝
10、治疗，包括输注新鲜冰冻血浆或血浆置换，改善机体营养状态，纠正出血倾向。纠正酸中毒；对于抽搐患者，应酌情使用镇静剂止惊。注意补充维生素，严密监测肾功能，特别是近端肾小管功能，预防慢性肾功能不全的发生。本病预后尚可，经正确诊断，严格的饮食控制，患者可获得正常的生长发育。加强患者及家长健康教育。一旦确诊，患者应终身佩戴标明医学诊断的标志。部分患儿经早期治疗，肝脏病变可以好转。诊疗流程（图40-1）低血糖伴生长受限/矮小进食含果糖类食物后低血糖发作血糖 、血磷尿酸 、乳酸 、血镁 、丙酮酸疑似HFI基因检测必要时肝组织活检果糖1-磷酸醛缩酶活性ALDOB基因致病性变异确诊HFI图40-1 遗传性果糖不
11、耐受症诊疗流程参考文献1 Fiocchi A,Dionisi-Vici C,Cotugno G,etal.Fruit-induced FPIES masquerading as hereditary fructose intolerance.Pediatrics,2014,134(2):e602-605.2 BakerP,AyresL,GaughanS,etal.Hereditary.Fructose.Intolerance.http:/www.genereviews.org.2015.3 顾学范.临床遗传代谢病. 北京:人民卫生出版社,2015:186-190.4 Tran C.Inborn errors ofFructoseMetabolism. What can we learn from them?Nutrients,2017,9(4): 356-364.5 Berni C R, Pezzella V, Amoroso A, etal.Diagnosing and treating intoleranceto carbohydrates in children.Nutrients, 2016,8(3):157-173.
