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1、再论肺癌骨转移的双膦酸盐治疗(2010-03-09 20:46:10)北京大学临床肿瘤学院北京肿瘤医院段建春王洁肺癌骨转移是全身性疾病，其发病率为30%40%，患者1年生存率和中位生存期分别为40%50%和610个月。近期对期肺癌骨转移患者的回顾性分析表明，尽管相对于其他部位的转移而言，骨转移本身并不影响生存，但发生骨相关事件（SRE，包括骨痛加剧或出现新的骨痛、病理性骨折、脊髓压迫、因骨痛或防止病理性骨折或脊髓压迫而行放疗、骨转移病灶进展及高钙血症）患者的生存期较未发生者短50%。故骨转移的治疗核心在于预防或延缓SRE，以保存患者功能独立性及良好生活质量，获得潜在的生存裨益。目前，在骨转移的
2、多种治疗手段（如放疗、姑息手术、止痛治疗）中，双膦酸盐治疗贯穿始终，具有举足轻重的作用。在肺癌骨转移的双膦酸盐治疗上有以下几个热点问题。热点1一至三代双膦酸盐药物中，有无最佳选择？临床实践中，我们常常面临的难题之一是，一、二、三代双膦酸盐药物孰优孰劣，孰为最佳？一项关于双膦酸盐治疗乳腺癌骨转移的荟萃分析显示，与安慰剂相比，唑来膦酸治疗使乳腺癌患者SRE发生危险降低最多，达41%；帕米膦酸降低达23%，伊班膦酸仅为18%。而口服氯屈膦酸在降低SRE发生危险方面未达到统计学意义。但对于肺癌骨转移，则尚无类似荟萃研究或头对头的临床研究。因此一、二、三代双膦酸盐药物孰优孰劣尚无明确答案。目前关于双膦酸
3、盐治疗肺癌骨转移的研究多为回顾性研究。一项随机、前瞻性期临床试验（011研究）表明，与安慰剂组比较，唑来膦酸能显著降低SRE发生危险，延迟SRE首次出现的中位时间。该试验是迄今唯一一组关于双膦酸盐治疗肺癌骨转移的前瞻性、多中心临床研究。因此，关于双膦酸盐类药物在实体瘤中的使用指南，国际专家组推荐肺癌骨转移患者使用唑来膦酸治疗。t热点2双膦酸盐治疗失败后，怎样调整药物？此方面尚缺乏循证医学证据。专家共识认为，如果患者在双膦酸盐类治疗期间发生SRE，则可考虑换用另一种双膦酸盐。一项期临床试验显示，31例乳腺癌骨转移患者在第一、二代双膦酸盐（氯屈膦酸、帕米膦酸）治疗期间发生SRE或骨转移病变进展后换
4、用唑来膦酸治疗，在第8周时患者疼痛显著减轻，尿型胶原N端肽（NTX）也出现下降趋势。但在肺癌中缺乏类似研究。口服双膦酸盐或帕米膦酸治疗过程中，患者出现骨转移病灶持续进展和疼痛时，可考虑改用唑来膦酸或伊班膦酸，有助于控制疼痛。如在使用唑来膦酸或伊班膦酸治疗期间出现骨转移病灶持续进展和疼痛，二者是否需要互换，互换后能否获益，目前尚无循证医学证据。热点3治疗期间的不良反应及监测双膦酸盐的常见不良反应为流感样症状，如发热、疲乏、寒战、骨关节痛和肌痛、胃肠道反应等，一般持续时间较短。肾功能损害是少见的严重不良反应。临床试验证实，唑来膦酸应用于非小细胞肺癌（NSCLC）的肾脏安全性与安慰剂对照组相似。在双
5、膦酸盐类药物用药过程中，需监测患者肾功能，对于血清肌酐水平500mg应考虑停药，直到患者肾功能恢复正常。颌骨坏死（ONJ）是罕见的严重不良反应，其发生机制不明，临床表现包括：口腔黏膜破溃；颌骨暴露，伴或不伴疼痛；软组织感染和肿胀；牙齿脱落。非典型的表现包括麻木、触痛等。ONJ总发生率为0.73%，在肺癌患者中尚未见报道。发生ONJ的病例大多为长期接受高活性双膦酸盐治疗、近期接受过拔牙及口腔外科手术治疗的患者。建议在双膦酸盐治疗前，对患者进行常规口腔检查及预先处理口腔疾病；双膦酸盐治疗期间，保持口腔清洁，定期检查口腔并慎行创伤性口腔科治疗。热点4骨相关标志物能否作为预测双磷酸盐治疗疗效的标志？骨
6、转移的病理生理过程跟所有肿瘤均相似，而SRE发生原因与恶性的骨质溶解率升高所致骨质破坏增加有关。与骨代谢相关的生物指标能反映骨质形成和吸收的水平，从而反映肿瘤组织与骨的相互作用。目前主要采用尿钙作为骨溶解的无机生化指标。骨的有机成分有多种，目前关注的热点为NTX。NTX是一种骨吸收的特异性标志物，在骨转移患者中，NTX升高标志着SRE发生及死亡危险增加。在一项早期的前瞻性研究中，研究者对首次诊断为实体瘤骨转移患者（71例）的NTX水平进行监测，发现在治疗的前2个月，唑来膦酸能显著降低NTX水平，并在后续治疗过程中使NTX维持在较低水平。研究表明：若通过唑来膦酸治疗能使NTX维持在正常水平，这意
7、味着骨转移病灶得到控制；若NTX仍持续升高，则意味着骨转移灶进展。同样，有研究表明，唑来膦酸治疗能使约80%的NSCLC和其他实体瘤患者的NTX水平在3个月内降至正常水平。对于基线NTX升高的患者，唑来膦酸治疗后3个月内，NTX恢复正常水平者的死亡和骨病灶进展危险较NTX水平持续升高者减少。这些数据表明，NTX升高是骨转移灶预后差的标志，如果治疗后NTX水平正常化，则提示骨转移灶预后好，骨转移病变得到控制。目前，美国临床肿瘤学会（ASCO）尚未决定要采用骨标志物指导临床患者个体化治疗。但随着评估这些指标对疾病预后和双膦酸盐疗效预测价值的研究数量增多，临床医师有望获得足够证据来使用骨指标为患者提
8、供合适的个体化治疗方案。热点5双膦酸盐药物治疗能否预防肺癌骨转移？大量的体内、体外试验显示，双膦酸盐具有潜在的抗肿瘤活性，例如：通过抑制肿瘤细胞与矿化骨粘连，抑制肿瘤细胞侵袭、增生，诱导肿瘤细胞凋亡而直接产生抗肿瘤作用；或通过抑制血管形成、通过免疫调节作用而起到抑制骨转移形成、减少骨肿瘤负荷之作用。目前，双膦酸盐类对乳腺癌骨转移的预防作用已初露端倪，但在肺癌骨转移中的预防作用则尚未尘埃落定。然而一项小样本研究似乎显示出双膦酸盐抗肿瘤的曙光。该随机、多中心、回顾性研究纳入40例未出现骨转移的患者，随机分组，接受或不接受唑来膦酸治疗。在研究进行的前12个月，唑来膦酸组的无骨转移患者比例为60%，对照组为10%（P0.05）。研究进行至18个月时，唑来膦酸组无骨转移率为20%，对照组为5%（P0.0002）。目前一组关于唑来膦酸预防a或b期NSCLC患者骨转移进展的随机、开放性研究已经结束，数据尚在分析中，相信该组数据有可能确定唑来膦酸在肺癌骨转移预防中的作用。小结综上所述，双膦酸盐类药物在肺癌骨转移的治疗中具有重要地位，但尚存很多悬而未决的问题，因此，开展多中心的临床研究和转化研究势在必行。
