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1、静脉丙球在儿科的临床应用静脉丙球的介绍： 静脉用丙种球蛋白（IVIG）是从大量健康人混合血浆分离提出的免疫球蛋白G（IgG），20世纪80年代后，由于提炼生产和血浆内感染因子监测与杀灭技术的提高，国产IVIG已达到国家血的制品监查质量标准，可供静脉注射，目前临床已应用IVIG治疗50多种疾病，疗效疗效良好，副作用少，在危重症的抢救中起着重要的作用。自1952年首例报道原发性免疫缺陷病X-连锁无丙种球蛋白血症以及反复感染病人以来，我们对该类疾病的理解、概念及治疗遗传性特殊抗体缺陷的产品取得显著的发展。新的基因被研究证实，揭示了疾病的特异性。从这例报道以来，免疫替代治疗被长期保留了下来。抗体和人免
2、疫缺陷有大量的原发性免疫缺陷疾病组成。尤其在近几年里，随着分子学和基因技术的应用已揭开了其中许多疾病，证实了B 细胞分化的紊乱、类别转换重组及不正常的特殊抗体的产生。不管潜在的缺陷如何，重要的治疗停留于免疫球蛋白的替代治疗，时下通过静脉注射或皮下注射。替代治疗仍是主要的治疗手段。IVIG产品相似性及差异性：最初的产品起源于Cohn fraction II及由于高含量的I g G聚合体，他们只能用于肌肉注射，因此导致剂量受限，从现在的观点来看对于预防感染是远远不够的。1970S出现用于静脉注射的产品，使大量的患者使用后能维持稳定的高浓度的I g G 以抵抗感染，但最初副作用较多。随着生产技术的进
3、步，大量的产品不仅安全用于静脉注射，而且剂量可加大来提供更有效的预防感染。1981年有人提出IVIG能重建ITP患者免疫功能，从此IVIG被广泛用于自身免疫。在2004.10.20欧洲举行的免疫缺陷研究的第11次会议总结中，抗体的特异性、成熟缺陷、缺陷的质量、不同免疫球蛋白替代产品的比较及产品的安全被提出讨论。通过多种手段的生产和管理减少了病原的传播，使丙球的临床应用更加安全、广泛。2. 丙种球蛋白的药理作用a. 抗感染IVIG中含有多价抗原特异性IgG抗体。具有抗病毒、抗细菌和抗CMV抗原多种功能，IVIG中还存在抗链球菌致热性外毒素（SPDA）和抗葡萄球菌肠毒素抗体，可直接中和毒素使其血浓
4、度下降，从而改善临床症状，缩短病程，即被动免疫。b.抗炎性介质和细胞因子的作用IVIG直接抑制未成熟T细胞的成熟和增殖，从而抑制了细胞因子、炎性介质（IL2.3.4.5.10和TNF）的分泌与产生，IVIG中有特异性抗IL1、LI6、IL8和TNF抗体，可直接中和这些炎性介质和细胞因子，使其血中浓度下降IVIG中大量IgG的Fc段可与吞噬细胞上的Fc受体结合使其不能与自身抗体以及相应的细胞因子结合，吞噬细胞不被激活，故使机体组织和细胞不受破坏。c.免疫调节作用IVIG对T、B淋巴细胞免疫功能有调节增强作用，提高了机体抗感染的能力大量IgG可与患者血中抗原结合，改变其比例，使免疫复合物分子变小，
5、不易沉积，从而避免补体激活沉积后产生的免疫性血管内炎症，故IVIG在临床上可有效地治疗过敏性紫癜、结节性多动脉炎等疾病。3. IVIG的临床应用：FDA批准使用：1）ITP 400mg/kg/d 5ds 或1g/kg/d 2）原发性免疫缺陷病：300400mg/kg/m 3）川崎病：2g/kg 单次4）继发于慢性淋巴细胞性白血病的免疫缺陷病：400mg/kg，每月一次 5）HIV感染：200400mg/kg，每24周一次6）成人BMT：预防感染和GVHD 5001000mg/kg，每周一次。FDA非批准而临床使用情况：1)习惯性流产2)哮喘3)慢性炎症性脱髓鞘性多神经病4)皮肌炎/肌炎5)糖尿
6、病6)格林-巴利综合征7)凝血功能紊乱 获得性FVIII抑制8)血液免疫介导细胞紊乱 自身免疫性溶血性贫血 自身免疫性中性粒细胞减少 新生儿致死性同种免疫性血小板减少症 HLA同种免疫性血小板减少症9)高危新生儿感染预防10)炎性肠病11)重症肌无力12)多发性硬化13)多灶性运动神经病14)微小病毒B19相关性贫血15)输血后紫癜16)类风湿疾病17)败血症，感染中毒休克综合征18) Stiff-person 综合征19)SLE 系统性血管炎20)中毒性表皮坏死综合征21)移植：CMV阴性受体接受CMV阳性供体22)肾脏移植排斥反应23)移植：同种异体免疫和低丙种球蛋白血症。儿科临床疾病的应
7、用：1.原发性免疫缺陷疾病(PIDD)定义为人体免疫系统的内在缺陷而非继发于感染、理化因素等引起的免疫性疾病;有些病例是机体不能产生或产生不足抗体来抵抗感染。其他如细胞免疫缺陷不能正常抵抗感染,至少有80多种原发性免疫缺陷性疾病为WHO所认识。静丙是临床推荐的用于某些PIDD而非所有。CVID 是一组异质性的原发性免疫缺陷病，包括一大群分类尚不明确的免疫缺陷综合征，如先天性非性联低丙球血症，原发性低丙球血症和异常免疫球蛋白血症。临床表现在很多方面与XLA相似，常见感染，致病菌种类及血清Ig和抗体缺陷相似。CVID 通常有正常量或稍有减少的循环B 淋巴细胞，然而，淋巴结内浆细胞却很少，内在B细胞
8、的缺陷或T 细胞的调节功能有问题，从而导致最终分化异常。认识PIDD及IGG替代治疗已经50年了，其治疗价值已得到充分肯定 ，但用IVIG治疗的PIDD总不如同龄人群健康，可能由于诊治的延误，目前国内的临床诊断水平低，增加了患者的病痛和并发症，甚至造成生命夭折，所以提高免疫缺陷病的诊断水平，十分重要。故早期诊治能发挥IVIG的更大作用。对于绝大多数PID患者IVIG400-600mg/kg*3-4周常为有效的。一个重要的问题即由于IGG半衰期21-28天是否需每月注射以维持一个稳态浓度尚需进一步实践 ，对于大多数人来说IG 替代治疗包括IVIG和维持量管理。PID治疗现主要行抗感染治疗；替代治
9、疗包括提供免疫因子、激素或维生素但收效甚微，而免疫球蛋白治疗尚属首选。基因治疗仍属不成熟期，骨髓移植治疗性联高IGM综合症仍属试验期。IG替代治疗：有3个原因影响PID患者健康状态，包括IG替代剂量不足（研究证实调整剂量来满足病人的个体需要及首先预防感染的重要性，而不是固定于某个剂量或所有病人固定不变），未治疗、持续的感染（PID患者易感于细菌、支原体），某些制剂生物活性低副反应可能由于制剂纯度或其他因素所致。特殊风险是传播HIV、HCV、CJD等。2.细菌感染性疾病a.新生儿及早产儿败血症：早产儿因胎盘转移输送的母体IgG不足，血清IgG水平较低，免疫系统不成熟，易于感染，应用丙球可以增强中
10、性粒细胞吞噬和杀菌能力，提高B淋巴细胞功能，提高血清、呼吸道IGG水平，对病毒细菌感染引起的免疫缺陷有调节作用，故可考虑用IVIG预防治疗方法：新生儿细菌感500mg/kg.d,每周一次。共4次，早产儿细菌感染500750mg/kg.d.每2周1次，共3次b.烧伤脓毒败血症细菌所致的脓毒败血症是导致烧伤病人死亡的主要原因，免疫球蛋白的水平与烧伤面积的烧伤后的时间在关，烧伤后48小时内IgG水平下降，主要与IgG的分解有关，而与合成速度无关。常用剂量为400mg-750mg/kg.d3.病毒感染：防治病毒预防病毒性传染病。丙球中含甲肝抗体，可有效地预防甲型肝炎。但对己发病者无效。未出过麻疹或未用
11、过麻疹疫苗的人在接触麻疹患者后6天内注射丙球,可获得被动免疫而不发麻疹后减轻症状,能预防3-8周。对未服用脊髓灰质炎活疫苗糖丸的易感儿童，接触该病患者后7日内注射丙球可预防或减轻发病。巨细胞病毒感染IVIG能防止或缓解病毒感染，尤其对巨细胞病毒感染为著常用方法400500mg/kg.d,每周1次，连用48周；IVIG对埃可病毒、EB病毒及呼吸道合胞病毒所致的感染有治疗作用，可使症状得到缓解常用方法：200300mg/kg.次，23天重复1次，共2次4.血液系统疾病a.原发性血小板减少性紫癜IVIG通过干扰对被抗体覆盖的血小板脾脏FC受体介导的免疫清除过程而起作用，其它作用机制包括阻断网状内皮系
12、统、免疫修饰的抗特异性抗体，降低自身抗体的合成，保护血小板免受破坏，配合激素治疗以尽快提高血小板水平，增强免疫。剂量：400mg/kg.d,连用5天。亦可用12g/kg.d,用12天。慢性ITP 初期1g/kg.d *2天，后根据血小板数定期给予。b.粒细胞减少症IVIG通过阻断FC受体及减少抗中性粒细胞抗菌受体的合成而起作用，IVIG可改善中性粒细胞的化学趋化性，对抗抗中性细胞抗体。常用剂量：400mg/kg.d,用13天c.自身免疫性溶血性贫血：特别是由IgG型溶血性抗体导致的自身免疫性溶血效果尤为显著剂量：1g/kg.d，每2天1次，共2次或400mg/kg.d，连用5天。d.慢性淋巴细
13、胞性白血病IVIG能有效的降低感染，改善出血和贫血症状，使病情得到好转。该病症的重要特征之一是免疫调节异常，患者血液中免疫球蛋白的含量严重不足，身体抵抗力差，免疫功能低下。持续输注静丙可直接提高患者血液中丙种球蛋白的含量，降低感染的发生。用于骨髓移植。骨髓移植患者易感染人巨细胞病毒，使用静丙可有效预防和治疗人巨细胞病毒感染。同时，静丙还可有效治疗异基因骨髓移植后的移植物抗宿主病。剂量：400mg/kg.d,每隔3周1次，共6次e.急性再生障碍性贫血（再障）再障主要是由于自身免疫机理异常、造血干细胞增殖缺陷所致，可能是遗传性并与严重细菌感染和病毒性肝炎密切相关。大剂量输注静丙对抑制自身免疫疾病和
14、预防病毒性肝炎和细菌感染有一定效果。治疗再障时广泛使用免疫抑制剂，如抗胸腺球蛋白和抗淋巴细胞球蛋白，这些制剂的副作用有引起血小板减少、易并发感染、合并肝肾功能损害等。若使用静丙做先期诱导治疗，可为以后免疫抑制剂治疗创造条件，减轻或避免对急性再障预后差、病死率高，大剂量IVIG可起到清除侵入骨髓干细胞及微环境中造成干细胞生长抑制的有关病毒的作用，并有可能清除造成部分再障发病的病毒感染，并通过免疫介导机制杀伤某些抑制干细胞生长的淋巴细胞克隆，可封闭Ts淋巴细胞，恢复CD4/CD8细胞的比例，与干扰素等淋巴因子结合，减轻Ts对干细胞生长的抑制作用。尤其适于重型再障伴肝肾衰竭不能使用免疫抑制剂者、严重
15、出血并出现同种抗体、血小板输注无效者常用剂量：1g/kg.d,每4周1次，显效后延长间隔时间，共410次。5.结缔组织病a.川崎病：目前认为系感染引起异常免疫反应，由毒素诱导T、B淋巴细胞和巨噬细胞活性，产生IL-1、TNF-a、IFN-a等炎症因子及抗体引起血管内皮细胞损伤、自由基释放，导致血管炎出现冠脉病变。使用丙球可封闭免疫复合物与Fc受体结合，并中和毒素，阻断血管免疫反应，防止血栓形成，反馈性抑制抗体产生，激活CIC转为不溶性物被巨噬细胞吞噬，抑制III型免疫反应 ；抑制B细胞多克隆抗体产生，减轻血管炎；抑制内源性致热因子、炎症因子产生。 早期使用IVIG能有效地降低冠状动脉异常的发生
16、率，并能显著减少发热及急性期反应的实验室异常指标，有迅速的全身抗炎作用；最近的英国儿科指南推荐儿童一岁以下有不典型川崎表现的应用IVIG治疗。常用剂量400mg/kg.d,连用5天，或2g/kg.d,只用1次，如无效可追加1次，追加剂量为1000mg/kgb.系统性红斑狼疮（SLE）IVIG对严重急性期SLE有一定的治疗作用，可使病情得到持续的缓解，但对慢性病例还需要进一步研究探讨。常用剂量150400mg/kg.次，连续25天。6.病毒性心肌炎IVIG通过共特异性中和抗体而实现保护心肌的作用，并可抑制病毒在体内的复制，使其不发生炎性病变，可以缩短恢复时间，缓解症状，且起效快，安全性高，提高了治愈率，但其治疗方案和安全性尚须临床进一步验证和探讨。7.难治性肾病综合症有人采用IVIG治疗难治性肾病综合征，剂量为200300mg/kg.d,连用5天为1疗程，间隔10天再重
