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1、注册分类：化学药品1.1类 资料项目编号：29国产药品注册申请资料资料项目名称：CVI-LM001片临床试验计划及研究方案产品名称：CVI-LM001片申报机构：西威埃医药技术(上海)有限公司地址：上海浦东张江高科技园区哈雷路898弄6号楼107室联系人：陶春梅联系电话：021-61637624；13681688596申请日期：2013年12月资料撰写机构：北京佰荣泰华生物医药科技有限公司联系人：丛杰联系电话：010-59755653地址：北京亦庄经济技术开发区科创十四街汇龙森科技园33号楼D幢D702CVI-LM001健康人单次给药和多次给药耐受性及药代动力学临床研究及高脂血症受试者随机、双
2、盲、安慰剂平行对照临床研究I期临床试验方案主要研究者：临床试验单位：样本分析单位：统计单位：申办单位：西威埃医药技术(上海)有限公司合同研究组织：北京佰荣泰华生物医药科技有限公司临床试验批件号：试验方案版本号：BT-CT-CVI-LM001-I-CTP-01目录缩略词表1试验方案摘要21研究背景81.1高脂血症81.2临床前药理学和毒理学研究82试验目的103试验设计103.1总体设计103.2试验流程113.3随机113.4盲法113.5平行对照113.6病例数113.7初始剂量113.8最大受试剂量123.9剂量递增123.10剂量限制性毒性（DLT）及最大耐受剂量（MTD）界定123.1
3、1剂量下调标准134受试者选择134.1入选标准134.2排除标准135试验用药物145.1药物名称和规格145.2合并用药145.3药物标签145.4药物编盲155.5药物保存155.6药物发放和回收166给药方法166.1 Ia期临床试验166.2 Ib期临床试验167临床观察项目167.1 Ia期临床试验167.2 Ib期临床试验178药代动力学评价178.1 生物样本采集178.2生物样本分析189疗效评价189.1主要评价指标189.2次要评价指标1810安全性评价和处理1910.1安全性指标1910.2不良事件1910.3严重不良事件2110.4不良事件的处理2111脱落病例221
4、1.1脱落病例的判定2211.2脱落的原因2211.3脱落病例的处理2212剔除病例2212.1剔除的原因2212.2剔除病例的处理2213终止试验2313.1终止的原因2313.2终止试验的处理2314受试者管理2315数据管理2315.1病例报告表的填写与移交2315.2数据库的建立和数据的锁定2316统计分析2416.1统计分析数据集2416.2统计分析计划2417临床试验的质量控制和质量保证2517.1临床试验单位和研究人员2517.2临床监查2517.3临床稽查2518伦理学2518.1伦理委员会2518.2 GCP的指导2518.3知情同意书2518.4受试者信息保密2519试验管
5、理2619.1伦理管理2619.2培训2619.3方案的偏离和违反2619.4数据跟踪与核实2719.5研究中心的替换2719.6研究中止和结束2720资料保存和信息使用2720.1资料的保存2720.2信息的使用2721各方承担的主要职责2821.1研究者的主要职责2821.2申办者的主要职责2822试验预期进度29参考文献34临床试验批件号：试验方案版本号：BT-CT-CVI-LM001-I-CTP-01缩略词表缩写词中文名缩写词中文名AE不良事件HDL-c高密度脂蛋白胆固醇ALB白蛋白HED人体等效剂量ALT丙氨酸氨基转换酶IBIL间接胆红素ALP碱性磷酸酶LDL-c低密度脂蛋白胆固醇A
6、NOVA多因素方差分析LDLR低密度脂蛋白受体apoAI载脂蛋白AILEU尿白细胞apoB载脂蛋白BLp(a)脂蛋白(a)AST天门冬氨酸氨基转换酶MRSD最大推荐初始剂量BUN尿素氮MTD最大耐受量CK肌酸激酶NCI美国国立癌症研究院Cr肌酐NOAEL未见不良反应剂量CRF病例报告表PCSK9前蛋白转化酶枯草溶菌素9CTCAE不良事件通用术语标准PLT血小板DBIL直接胆红素PPS符合方案数据集DC白细胞分类PRO尿蛋白ECG心电图RBC红细胞ERY尿红细胞SAE严重不良事件FAS全分析数据集SS安全性数据集FBG空腹血糖TBIL总胆红素GCP药物临床试验质量管理规范TC总胆固醇GLB球蛋白
7、TG甘油三酯GLU尿糖TP总蛋白HB血红蛋白WBC白细胞试验方案摘要试验名称CVI-LM001健康人单次给药和多次给药耐受性及药代动力学临床研究及高脂血症受试者随机、双盲、安慰剂平行对照临床研究申办单位西威埃医药技术(上海)有限公司临床试验单位样本分析单位统计单位试验目的(1) 通过开放、剂量递增的I期临床试验，研究健康受试者对CVI-LM001单次给药和多次给药的耐受性，探索人体最大耐受剂量（MTD）和剂量限制性毒性; (2) 研究健康受试者接受不同剂量的CVI-LM001单次给药和多次给药后的药代动力学特征以及服药时点（空腹和餐后）对药代动力学参数的影响；(3) 通过随机、双盲、安慰剂平行
8、组对照试验，研究高脂血症受试者接受不同剂量CVI-LM001多次给药后的临床疗效和安全性，为II期临床试验给药方案提供依据，同期研究本品在老年受试者的药代动力学特征。试验设计I期临床试验分为Ia期和Ib期两个阶段进行。Ia期临床试验为单中心、开放、剂量递增临床试验，分为单次给药剂量递增临床试验和多次给药剂量递增临床试验两部分。受试人群为健康人。单次给药试验设置50 mg、100 mg、150mg、225 mg、300 mg、400 mg、500 mg 7个剂量组，单次给药试验在各剂量组同期做药代动力学研究，其中50 mg剂量组采用随机双周期交叉设计，旨在考察空腹给药和餐后给药对药物代谢动力学参
9、数的影响，为随后的受试者给药方式（空腹给药或餐后给药）提供依据。根据单次给药试验结果，设定低、中、高3个剂量组做多次给药试验，并同时在3个剂量组做药代动力学研究。根据Ia期临床试验的药代动力学参数中的消除半衰期确定Ib期试验的给药间隔时间（每日1次或每日2次）。根据Ia期多次给药试验的药物耐受性数据，确定低、中、高3个剂量作为Ib期剂量探索试验。Ib期临床试验为多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照组剂量探索试验。试验组设低、中、高3个剂量组，对照组为安慰剂1组。为观察本品在老年人体内的药代动力学特征，选择中剂量试验组60岁的受试者做药代动力学研究。试验用药试验药物：CVI-LM001片，25mg
10、/片，100mg/片。对照药物：CVI-LM001模拟片。试验流程Ia期临床试验：健康受试者随机分配进入初始剂量100mg组，进行双周期交叉试验，完成耐受性观察和双周期药代动力学数据采集。每例受试者用药后观察1周。根据此项药代动力学数据检测结果，确定后续受试者服药方式（空腹给药或餐后给药）。健康受试者随机依次进入200mg、300 mg、400 mg、500 mg 4个剂量组接受单次给药耐受性和药代动力学试验。每例受试者用药后观察1周，前一组所有受试者完成试验后，下一组受试者才开始试验。根据单次给药试验结果，确定低、中、高3个剂量组。健康受试者随机依次进入低、中、高3个剂量组接受多次给药耐受性
11、和药代动力学试验。每例受试者给药结束后观察1周。前一组所有受试者完成试验后，下一组受试者才开始试验。Ib期临床试验：受试者为高脂血症患者。受试者首先进入为期1周的导入期。在导入期，受试者接受安慰剂治疗。导入期末，受试者按照方案规定接受各项筛选。符合要求的受试者随机分配进入低、中、高剂量试验组或安慰剂对照组，接受为期4周的给药治疗，对受试者进行临床疗效和安全性评价。治疗结束后观察2周，完成各项检查后出组结束试验。病例数Ia期临床试验：32-48例，每剂量组4-6例；Ib期临床试验：80例，每组20例；受试者选择Ib期临床试验：入选标准(1) 年龄为18-65周岁，同一剂量组受试者年龄差距不超过1
12、0岁；(2)男女不限，男:女=1:1；(3) 体重在5095 kg范围内，体重指数在1930kg/m范围内；(4) 经过全面体检，身体健康，无心、肝、肾、消化道、神经系统、精神异常及代谢异常等病史，无显著的有临床意义的异常实验室检查结果；(5) 具有与医护人员正常交流的能力并能遵守医院和本次临床研究有关管理规定；(6) 自愿签署知情同意书的患者。排除标准(1) 有既往病史或目前存在明显的系统性疾病者，如心血管系统、呼吸系统、内分泌和代谢系统、泌尿系统、消化系统、血液系统、神经系统疾病或精神病学疾病；(2) 对试验药物过敏者，或有多种药物过敏史者，或有特异性反应史者；(3) 妊娠期、哺乳期以及不
13、愿采取可靠避孕措施的育龄期女性；(4) 长期酗酒、吸毒或滥用药物以致影响试验结果评价者；(5) 入选前1个月内饮食、运动等生活习惯有显著变化者；(6) 入选前1个月内用过已知对主要脏器有损害的药物者；(7)除上述以外，研究者判断不适合参加本次临床试验的患者。Ib期临床试验：入选标准(1) 年龄为18-65周岁，性别不限；(2) 体重指数在1930 kg/m范围内；(3) 原发性高脂血症患者；(4)目前血液LDL-c水平为3.37mmol/L；(5)入选前1个月内未接受任何降脂治疗；(6) 自愿签署知情同意书的患者。排除标准(1) 既往有心绞痛、心肌梗死、急性冠状动脉综合征、心脏血运重建、心力衰
14、竭、心律失常、外周血管疾病、脑卒中等疾病史；(2) 有中枢神经系统疾病者；(3) 高血压，且未控制或控制不佳；(4) 有糖尿病、黏液性水肿、甲状腺功能低下、肾上腺皮质功能亢进等疾病；(5) 对试验药物过敏者，或有多种药物过敏史者，或有特异性反应史者；(7) 妊娠期、哺乳期以及不愿采取可靠避孕措施的育龄期女性；(8) 长期酗酒、吸毒或滥用药物以致影响试验结果评价者；(9)除上述以外，研究者判断不适合参加本次临床试验的患者。给药方法Ia期临床试验：单次给药组：口服CVI-LM001片1次, 空腹口服或饭后30分钟口服（根据药代双周期交叉试验结果而定）多次给药组：每日1次口服CVI-LM001片，连续口服1周。Ib期临床试验：CVI-LM001：口服CVI-LM001片，连续口服4周，每日1次口服或每日2次口服（根据Ia期药代试验结果而定）安慰剂组
