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1、特发性肺含铁血黄素沉着症诊断和治疗摘要：特发性肺含铁血黄素沉着症是一种少见的、病因不明的、多见于儿童的一组弥漫性肺泡毛细血管出血性疾病，常反复发作，并以大量含铁血黄素积累于肺内为特征。临床表现多样，常易引起误诊和延误诊断，经铁染色检测痰、胃液、支气管肺泡灌洗液或肺组织含铁血黄素巨噬细胞为重要的诊断方法，高分辨率cT对痰液检查JF常的患者具有一定的诊断意义。缺乏特效治疗，目前主要应用肾上腺皮质激素、免疫抑制剂为主要治疗方法。关键词：特发性肺含铁血黄素沉着症；诊断；治疗；MSC。特发性肺含铁血黄素沉着症(idiopathic pulmonaryhemosiderosis，IPH)是一种以弥散性肺泡
2、毛细血管反复出血、肺间质含铁血黄素沉着和继发进行性的肺纤维化为显著特点的疾病。本病较少见的、病因不明、好发于儿童。1、病因：该病最先于1864年由Virchow报道，1931年Ceelen对其临床特征进行了总结，其特点是弥散性肺浸润，缺铁性贫血，以及痰、胃液、支气管肺泡灌洗液(BALF)或肺组织内有含铁血黄素巨噬细胞(hemosiderinladenmacrophages，HLMs)。病因至今未明，有文献报道IPH与鲜牛奶或虾蟹、蛋白等多食物过敏、杀虫剂、环境水污染及遗传有关1。现倾向认为其与免疫相关。多数学者认为, 抗原- 抗体复合物介导的肺泡自身免疫性损伤,使肺泡毛细血管通透性增加, 导致
3、肺小血管出血可能是IPH 最为重要的发病机制。IPH有4个类型：单纯型；对牛奶高度过敏型；与心肌炎共同发生型；伴发进行性肾小球肾炎型，即肺出血肾炎综合征（Goodpasture综合征）。2、流行病学：国外报道IPH的年发病率为024100万一123100万，占小细胞低色素性贫血疾病的13.89%13，占儿童肺间质性肺疾病的8，好发于10岁以下儿童，以36岁儿童居多，儿童患病率男女无差异，无种族差异，以春季发病较多。 3、病理生理：反复发作的肺泡毛细血管破裂出血，红细胞渗入肺实质内破坏，Hb转化为含铁血黄素，之后被巨噬细胞摄取。肺泡腔内可见含有红细胞或含铁血黄素巨噬细胞。肺泡毛细血管扩张、扭曲，
4、毛细血管增生，基底膜增厚。肺泡间质纤维组织增生，小叶间隔及肺泡壁增厚。以后随着出血的反复发作，部分肺泡壁断裂，弹力纤维包裹含铁血黄素，肺内形成广泛的间质纤维化,导致限制性肺通气功能障碍，最终死于呼吸衰竭。4、临床特点：表现为“缺铁性贫血，反复或慢性呼吸系统症状（咯血、咳嗽、气促、呼吸困难），胸部影像学表现为弥漫性肺实质浸润”三联征。但lPH的临床表现多样，部分患者可只表现为咳嗽、面色苍白、咯血，部分患者肺部的症状极不明显，而以贫血为唯一的临床症状。因此，常易引起误诊和延误诊断。急性肺出血期：贫血及呼吸道症状表现较重，突然发病，表现为发热、咳嗽、咯血、面色苍白、乏力、气促、呼吸困难、发绀、心悸、
5、心动过速等，重者发生呼吸衰竭，部分患者死于出血性休克或出血合并感染。肺部体征不尽相同，可无阳性体征，亦可闻及干湿啰音。急性期后大部分病儿进入慢性反复发作期，表现慢性咳嗽、胸痛、低热、喘息，可咯少量新鲜血丝或陈旧小血块。肺出血静止期：临床症状较轻，可无明显临床症状。慢性迁延后遗期：晚期因反复出血形成广泛间质纤维化，出现杵状指(趾)、肺功能不全、肺动脉高压、慢性肺源性心脏病和心力衰竭，造成患者死亡。IPH可以伴发自身免疫性疾病，有报道治疗过程中出现类风湿性关节炎、肾小球肾炎乳糜泻等免疫性疾病，患者有相应系统受累的症状。5、实验室检查：5.1血象：表现为小细胞低色素性贫血，网织红细胞的增多, 网织红
6、细胞的反复升高提示反复的肺内出血，部分患者出现嗜酸性粒细胞增多。5.2HLMs检查：痰涂片、胃液或BALF经铁染色后可见大量巨噬细胞中充满含铁血黄素颗粒，具有重要的诊断意义。文献报道HLMs检查的阳性率约60，浓集涂片法阳性率可达85.7%。部分患者反复多次在痰涂片和胃液中查不到HLMs，但在BALF中可以发现，阳性率达92。5.3免疫指标检测：包括免疫球蛋白、抗核抗体(ANA)、抗中性粒细胞抗体(ANCA)、抗磷脂抗体、抗肾小球摹底膜(GBM)抗体和类风湿因子(RF)等，以除外自身免疫系统疾病，怀疑并乳糜泻者检测抗麦胶蛋白麦醇溶蛋白抗体(AGA)5.4肺功能检查：反复弥漫性肺毛细血管出血继发
7、进行性肺部纤维化，肺弥散功能减退，肺顺应性、肺总量及残气量下降，呈限制性通气功能障碍。后期合并肺气肿、肺心病时，最大通气量、一秒用力呼气(FEV1)下降，则示混合性通气功能障碍。5.5、开胸肺活检示诊断本病最可靠的方法。组织学上可证明肺泡内出血，充满大量的含铁血黄素的巨噬细胞、肺泡上皮增生，间质纤维化和小血管硬化。6、影像学检查：6.1、急性期：表现为磨玻璃片絮状，两肺野透亮度均匀一致减低呈磨玻璃状，可一侧或局限性分布，多数为双侧，团片状、片絮状影可有不同程度融合，常对称或不对称分布，肺尖和肋膈角常不受累。6.2、慢性期：细网型: 肺部反复出血，肺泡内大量含铁血黄素沉着，间质纤维组织增生，小叶
8、间隔及肺泡壁增厚，影像表现以间质改变为主，肺部广泛分布境界模糊的细网状及网格状阴影;网结型: 肺部慢性反复出血，肺内形成具特征性的含铁血黄素结节，表现为两肺弥漫性分布粟粒状、网结状阴影。6.3、后遗症期：复合型是除以上各型X 线表现外，并有细沙粒样影，条束状粗乱纹理，小叶间隔线增厚等，同时可出现肺纤维化，肺气肿等现象,甚至出现心衰的表现。7、诊断：目前诊断主要依据包括(1)反复发作性咳嗽伴间歇性咯血；(2)原因不明缺铁性贫血；(3)X线胸片或HRCT显示弥散性肺浸润和肺间质的改变；(4)痰、BALF、胃液或肺组织中找到HLMs；(5)肺组织活检可见肺含铁血黄素沉积及不同程度的纤维化；(6)除外
9、其他继发性肺含铁血黄素沉着症，如血管炎、风湿性疾病、免疫缺陷病、血管球性肾炎、肺结核、支气管异物、血管畸形和反复支气管肺炎等。多数患儿由于起病症状不典型和对该疾病认识缺乏而被延误诊断，多被误诊为缺铁性贫血或地中海贫血，延误的时间是2周一108个月(中位8个月)。对不明原因的贫血患者，尤其是并呼吸道感染的贫血患者应常规行X线胸片检查，有条件的做HRCT检查，反复取痰液或胃管抽胃液含铁血黄素细胞检查有助于本病诊断，以避免抗生素的滥用和大量反复的输血。诊断以肺活检为金标准，但由于肺活检为有创性操作，并发症多，限制了其推广，诊断不明确时建议行肺活检。8、治疗：目前因无特效治疗方法，主要的治疗方法包括口
10、服泼尼松龙和免疫抑制治疗，例如AZA、CTX、HCQ等。尽早控制急性发作，是避免肺间质纤维化的关键。8.1、肾上腺皮质激素：急性期首选肾上腺皮质激素治疗。肾上腺皮质激素能抑制抗原抗体反应，抑制巨噬细胞进入炎症区域和其吞噬作用，可改善毛细血管通透性，有抗炎及减少肺纤维化的作用。急性肺出血期、贫血非常严重的患者，标准剂量的激素治疗可能无效，可以采用大剂量激素短程治疗，如甲泼尼龙30 mg/kg.d连用3 d，控制急性期出血，获得缓解后再逐渐减量；或选用ACTH 1025 ug/d。危重期过后，可选用强的松2 mg/kg.d口服，症状缓解后（约23周）逐渐减量，并维持治疗l一2年；或选用甲泼尼龙24
11、 mg/kg.d，每6 h静脉滴注1次，后改口服泼尼松0510 mg/kg.d，隔日1次口服；小剂量激素长期维持治疗可以降低复发的风险，改善预后10。8.2、吸入性激素：国内外均有采用激素吸人性疗法取得一定疗效的报道，并认为可以避免口服肾上腺皮质激素的全身不良反应。当口服激素能使病情缓解，但出现较重的不良反应时，可在激素逐步减量到一定维持剂量，并控制症状3个月左右加吸入激素治疗，通过局部用药，达到局部免疫抑制和抗炎作用，以降低肺损伤而减少急性发作，使症状缓解。布地奈德(200400 gd。)具有较高的糖皮质激素受体亲和力以及较强的首过代谢和较短的半寿期，其局部抗炎活性高。8.3、硫嘌呤类：该类
12、免疫抑制剂与糖皮质激素联合被认为是最佳的治疗方案之一，可以减少激素的用量，且6MP维持治疗耐受好，可获长期缓解，提示有可能避免长期依赖激素治疗及因此对生长发育带来长远的不良影响。硫唑嘌呤从1.22mg/kg.d增加到35mg/kg.d，与肾上腺皮质激素合用至临床及实验室所见已大致正常后适量维持1年。6-MP 60 mg(m2d) 与泼尼松同时开始口服。6MP维持治疗共3年，如无复发停药。6MP代谢个体差异大，剂量个体化治疗可避免部分病例未得到足够治疗剂量或治疗过度，有助于改善预后，国内报道白细胞计数可能是一个简单而有用的衡量指标，建议白细胞维持在(36)109L之间，且中性粒细胞计数1109L
13、7。8.4、环磷酰胺（2mg/kg/qd）国外有报道对于急性肺出血期及周期复发性患者，予环磷酰胺（2mg/kg/qd）联合激素可有效改善及控制肺出血症状。11 128.5、其他免疫抑制剂：羟氯喹（35mg/kg/d）、胸腺肽、氯喹等。8.6、中药：本病属中医“血证”“虚劳”之范畴，可用丹参桃仁化瘀汤治疗。方中用丹参、桃仁、赤芍活血化瘀、通络止痛、消瘀止血，能使瘀血祛而新血生。本病缓解期无发热、咯血时，服用川贝僵蚕散，有清热化痰、润肺止咳活血化瘀、祛风通络，细辛温通经脉。8.7、对症及支持治疗：急性发作期，出现呼吸困难、发绀，予吸氧纠正低氧血症，伴严重出血者甚至需要机械通气，呼气末正压通气可能具
14、有填塞作用，限制毛细血管出血。部分重症病例的肺出血急性期，常规机械通气失败之后应用体外膜肺效果显著。严重贫血可少量多次输新鲜血。慢性反复发作期，予去铁胺、去铁酮等除铁治疗。对于因牛奶、奶制品或谷蛋白所致IPH应禁止摄入。8.8、Calabrese等对出现肺纤维化、肺功能严重受损的IPH患者行双侧肺移植，但3 a后又复发。因此，对于IPH是否适合肺移植还有待进一步研究。9、预后：本病自然病程与预后差异很大, 取决于肺出血程度及持续时间。长期小剂量激素治疗可改善预后, 长期接受正规免疫抑制治疗的患者, 86%可以获得至少5年的生存期, 有报道平均生存期可达到17.2年（1036年） 以上。血清抗中
15、性粒细胞胞浆抗体或其他自身抗体的存在可能与反复肺出血有关, 为预后不良因素3。一般多死于反复性肺部大量出血或呼吸衰竭。10、展望：间充质干细胞移植(MSC)：具有较强的增殖能力和多向分化潜能，具有免疫调节作用和较低的免疫原性，无致肿瘤性，对多种疾病具有防治作用，是组织损伤细胞学治疗的理想的选择6。Moodley Y 等给博来霉素诱导的肺损伤小鼠应用人WJ-MSCs， 发现肺部炎症减轻，炎性因子表达减少，基质金属蛋白酶合成增加，金属蛋白酶组织抑制因子减少，表明WJ-MSCs 在治疗急性呼吸窘迫综合征时可能具有抗肺纤维化和加快肺修复的作用8。间充质干细胞具有免疫调节能力，治疗自身免疫性疾病具有应用
16、前景，是否可应用于治疗IPH有待研究。参考文献1、Ben Halima N，Karray A，Krichen A，et alInhaled cortieosteroidsin idiopathic pulmonary hemosiderosis：2 casesJTunis Med，2003，8(4)：283-2872、Yao TC, Hung IJ, Jaing TH, et al. Pitfalls in the diagnosis of idiopathic pulmonary hemosiderosis J . Arch Dis Child,2002, 86 ( 6) : 436- 438.3、Clainche LL,Bourgeois ML,Fauroux B,et al,long-term outcome of idi
