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1、骨关节炎的发病机理北京大学第三医院 李锋 娄思权 目前已知的骨关节炎的病因主要包括哪些方面？骨关节炎（ Osteoarthritis ，以下简称 OA ）是一种退行性关节疾病，又称增生性关节炎、退行性关节炎或骨关节病，是一种中老年人群中的常见病、多发病。主要侵害关节软骨、骨和滑膜组织，导致关节疼痛、畸形和功能障碍，从而影响病人的活动能力。 按照美国风湿病协会（ ARA ）的分类，骨关节炎可分为原发性骨关节炎和继发性骨关节炎。前者确切病因不清，可能与年龄、性别、职业、种族、肥胖、遗传和过度运动等因素有关；后者可继发于任何关节损伤或疾病，如半月板损伤、关节内或关节周围骨折、关节韧带损伤、股骨头坏死
2、、先天畸形或关节感染等。有研究表明骨关节炎产生症状的病因是骨髓水肿、滑膜炎和关节渗出。 细胞因子、生长因子、免疫因素等可能对关节软骨的退变产生影响，从而引起骨关节炎的发生。近年对 OA 研究不断深入，认为 OA 的病因是多因素造成的，业已证明，关节软骨的退变是 OA 的最直接原因，那么对 OA 病因的研究，就集中表现为关节软骨退变的病因研究。从分子水平阐明的骨关节炎病的发病机理是当今医学领域中研究的重要课题，OA 除了增龄、磨损、肥胖外还有生化、遗传等因素均可抑制软骨基质蛋白多糖合成，促进蛋白多糖、透明质酸和胶原的降解，另外细胞因子、生长因子、免疫因素等都可能与 OA 的发病有关。 关节软骨的
3、组成及其生物力学特性 正常关节软骨呈浅蓝白色，半透明，光滑而有光泽，具有耐磨、传导关节负荷、吸收震荡和润滑关节等功能。其基本组成成分是软骨基质和软骨细胞。软骨基质是由蛋白多糖和胶原组成，其中胶原占 50%，多为 II 型胶原纤维，排列规则，即由软骨下骨板向上延伸，斜向上达软骨表面，各不同方向的纤维共同组成无数个“网状拱形结构”。软骨细胞顺胶原纤维方向排列，位于其间，达软骨表面的胶原纤维平行于关节软骨呈切线方向走行，形成一切线纤维膜；蛋白多糖占30%；软骨细胞则与基质的合成、分解有关，是软骨组成中的活性成分。软骨基质的组成和排列上的拱形结构决定了软骨的生物力学特性，即是一种含孔率很高的粘弹生物质
4、，有很好的应力适应性。 退变关节软骨的特征及其退变规律 退变的关节软骨表面不光滑，缺乏光泽，可见龟裂，重者可有软骨面的缺损，其缺损范围及深度在病变的不同时期各异。光镜下软骨细胞数目减少，排列紊乱，并有成簇现象，可见到细胞核固缩、碎裂或溶解。电镜下，软骨退变可分早期，表现为细胞外形正常，核膜清晰、完整，核染色质轻度凝集；中期表现为细胞周晕消失，胞核致密，外形不规则，核膜不清，其中细胞周晕消失是软骨细胞退变的重要标志；晚期表现为细胞的电子密度明显增加，胞核、胞质结构无法辨认。胶原纤维排列紊乱或成束状，严重时变性、坏死，钙盐沉着增多。另外尚可见到部分软骨细胞代谢活性增高，此为残留的软骨细胞代偿所致。
5、 负荷传导紊乱对关节软骨的影响 负荷传导紊乱可致软骨损伤、退变，已有较多文献报道。正常关节负载时，软骨变形，拱形纤维结构承受沿胶原纤维方向传导的压力，并分散到软骨下骨；卸载时，压力消失，纤维回复到原状，在这一过程中，软骨细胞始终在纤维网格内受到保护。但当负荷传导紊乱时，软骨基质的拱形结构将遭到破坏，软骨细胞失去保护作用而受损。此外当关节软骨负载增加时，一方面使软骨组织内的水分从孔中溢出；另一方面关节内压力增加，影响滑液的分泌，使得软骨从关节液中获取营养减少，从而使软骨细胞在失水和缺乏营养环境中发生固缩、碎裂、坏死，致使软骨基质形成受限，更进一步加剧了软骨细胞的破坏，如此恶性循环，最终使关节软骨
6、呈现肉眼可见的破坏与缺损。 关节软骨酶对关节软骨的影响 OA关节软骨与软骨酶作用之间的关系，已有确凿证据，但这些酶的激活与释放途径，目前还不清楚，尚需进一步研究，一旦搞清其途径，则预防和治疗OA将成为可能。对 OA 关节软骨的生化研究结果表明，OA 的软骨成分的合成与分解之间的动态平衡被打破。多参数综合研究表明 OA 的关节软骨的分解代谢明显大于合成代谢。Ehrlich，Martel-pelletier 等研究结果表明，OA 的关节软骨成分的降解可能与中性蛋白酶和胶原酶 ( 统称关节软骨酶 ) 的降解作用有密切关系，这是近年来对 OA 研究的一个重大进展。国外很多学者的研究发现，OA 的关节软
7、骨破坏的严重程度与中性蛋白酶和胶原酶的含量和活性呈正向关系。 Sapolsky 等在体外实验研究中，发现中性蛋白酶在体外中性环境中较低浓度时即可降解软骨中的蛋白多糖；Pelletier 等在实验中测得胶原酶活性与胶原降解密切相关，指出 OA 的胶原酶活性呈直接升高。目前已知中性蛋白酶和胶原酶都是金属依赖性的，在 OA 实验动物模型研究中发现给实验动物喂饲依地酸 ( 一种阳离子鳌合剂 ) 可以明显减轻实验动物关节软骨的破坏，并能降低这两种酶在病变部位的活性。 Martel - Pelletier 等发现人类 OA 关节软骨中金属依赖性蛋白酶活性比正常软骨组织中的高 7 8 倍；Ehrlich 等
8、测定了 OA 实验动物模型关节软骨中中性蛋白酶和胶原酶活性，结果发现 OA 关节软骨中，这两种酶的活性在软骨破坏最严重的部位最高。 自身免疫反应对关节软骨的影响 近年来，关节软骨损伤退变中的自身免疫反应现象，日益为人们所瞩目，Cooke 等曾在 OA 患者的病变关节软骨部位检测到抗 II 型胶原的免疫球蛋白 IgG 、 IgA 和补体 C3 沉着。 Kerwar 等在用 II 型胶原免疫大鼠所诱发的关节炎动物模型中，发现大鼠关节软骨表面有免疫球蛋白 IgG 和补体 C3 沉着，而在经去除补体处理的大鼠接受抗胶原免疫球蛋白注射后，却未发生关节炎，关节表面只有 IgG 沉着，没有补体 C3，也无软
9、骨损伤，表明抗原抗体对软骨的损伤作用需补体介导。 Donohue 等提出“隐蔽抗原”假说，但当软骨受到某种损伤，软骨成分便可被暴露出来，从而引起抗自体软骨成分的自身免疫反应，产生的抗胶原抗体可抑制软骨细胞 DNA 、硫酸多糖和胶原的合成，进一步加重软骨的退变，使更多的软骨成分暴露出来，再次激发自身免疫反应，临床上所见到 OA 呈进行性加重，可能与此有关。抗胶原抗体是关节软骨退变的始因或结果，目前尚无足够的证据，有待于进一步研究证实。 自由基对关节软骨的影响 自由基是含有一个或多个未配对的电子，具有很强反应活性的基团，它可对氨基酸、多肽及蛋白质进行化学修饰，改变其结构和功能，并增加对蛋白水解酶的
10、敏感性，促进其降解，使细胞膜发生脂质过氧化，成为许多疾病发生的基础。 自由基对关节软骨损伤作用，已开始为人们所涉及，Bukhardt 等在离体实验研究中，发现自由基可抑制软骨基质蛋白多糖的合成，促进基质中蛋白多糖和胶原的降解。魏西秦等的研究结果发现自由基可抑制关节软骨细胞 DNA 、基质蛋白多糖及胶原的合成，同时引起软骨细胞膜性结构的严重损伤。国内孙材江等对 OA 患者体内自由基水平进行了研究，发现 OA 患者红细胞内 SOD ( 超氧化物歧化酶 ) 明显下降，血浆 LPO( 脂质过氧化物 ) 含量明显增高，二者呈负相关系。自由基对软骨细胞的损伤不仅表现在细胞形态和生长状态的改变，更重要的表现
11、在细胞功能的改变。体外实验表明，软骨细胞在自由基作用下，合成和分泌蛋白多糖和胶原的功能明显改变，表现为蛋白多糖合成受到抑制，胶原的分泌由 II 型转变为 I 型，势必引起软骨的损伤退变。然而自由基对软骨的损伤作用与自由基清除剂对此的保护作用的研究还很不够，尚需进行更广泛、更深入的实验与临床研究。 细胞因子对关节软骨的影响 细胞因子在OA的发病过程中起着重要的作用，目前已阐明的达50多种，其中经实验或临床发现与OA有关的近十种。1 白介素 (interleukin - 1，IL - 1) IL - 1 可促进滑膜细胞的软骨细胞合成并释放前列腺素 E2(Prostaglandin E2，PGE2)
12、 和胶原酶产生强大的促炎症作用，引起滑膜炎症和骨的吸收，而且形成的 PGE2 反过来又进一步加强 IL - 1 对软骨的分解作用。 IL - 1 和 IL -1 可能共同作用于同一受体，发挥类似的生物活性，IL -1 刺激滑膜成纤维细胞增殖，促进滑膜细胞粘附分子 (ICAM - 1) 的表达，使滑膜细胞与浸润性炎性细胞反应性增强，从而造成关节软骨生存的恶劣微环境。 2 肿瘤坏死因子 (Tumor necrosis factor ，TNF ) TNF - 与 IL 1 只有 3% 的同源性，并作用于不同的受体，但两者表现出许多相似的生物学特性。 TNF - 可激活多型核细胞，刺激滑膜细胞的 PG
13、E2 产生，增加骨，软骨的破坏。邓廉夫等通过对 TNF - 的研究指出，TNF - 以促滑膜成纤维细胞样细胞增殖作用为主，并因其增强滑膜细胞 RNA 的表达功能，而使滑膜组织纤维性变及滑液中细胞因子水平异常升高，从而改变关节的力学特征，软骨细胞的生活微环境，而成为参与 OA 关节软骨退变的途径之一。在 OA 动物模型中，OA 软骨免疫组化染色其基质及细胞中 TNF - 及受体均呈现阳性反应，且强度与范围和 OA 严重程度相平行。 3 白细胞介素 6 (interleukin 6，IL 6) 白细胞介素 6(interleukin 6，IL 6) 又称 B 细胞分化因子，其作用与 B 细胞功能相
14、关联，正常人滑膜免疫组化测不出 IL 6，但在 OA 滑膜衬里细胞及浸润的单核巨噬细胞中可检测其存在。 IL 6 可激活 B 细胞和 T 细胞，通过其自分泌形式作用于软骨细胞，促进软骨细胞的增殖。 4 胰岛素样生长因子 ( Insulin like growth factor，IGF ) OA 病理表现中关节软骨表面粗糙不平，软骨基质的原纤维性变，软骨细胞肿胀、崩解、增生，导致这种表现的基本原因之一就是异常增加的胰岛素样生长因子结合蛋白 (Insulinlike growth factor binding protein，IGFBP) 阻碍了 IGF 1 和受体之间的结合，从而使 OA 软骨细
15、胞对 IGF 1 不敏感，OA 软骨细胞利用羟脯氨酸合成 PG 的能力下降，且 OA 骨赘形成与血清 IGF 1 水平呈正相关。 5 一氧化氮 (Nitric oxygen，NO ) 与一氧化氮合酶 (Nitric oxygen synthease，NOS) NO 是一种细胞间信使分子，可介导许多生物学现象。 NOS 可催化重要炎性介质 NO 的产生。 OA 患者血清，滑液中 NO 含量明显高于正常，NO 可引起软骨代谢的紊乱，与 OA 软骨退变的发生、发展密切相关，OA 关节中 NO 可抑制软骨细胞增殖，促使软骨细胞凋亡，抑制软骨细胞 PG 、胶原的合成，促进其分解，这些变化可导致关节软骨修复能力下降，软骨破坏增加，加速软骨退变。 6 细胞凋亡 细胞凋亡是细胞死亡的重要形式之一。彭丹等成功地复制了骨关节炎的动物模型，应用 TUNEL( 原位末端标记法 ) 标记法，通过对兔膝关节制动时间的动态观察发现，制动后 1 周即有软骨细胞凋亡的发生，且凋亡主要发生在表层软骨细胞，2 周后凋亡呈进展趋势，4 周时出现大量中层和表层软骨细胞凋亡，6 周达高峰，此改变与光
